Reduced DPP4 Binding Confers Resistance to Soluble DPP4 While Preserving MERS-CoV Entry into Cells Expressing High Levels of DPP4

바이러스는 적응의 명수이며, 자신을 막으려는 세상 속에서 살아남기 위해 끊임없이 스스로를 재형성합니다. 인간 세포에 침투하기 위해 바이러스는 먼저 세포 표면에 존재하는 단백질인 특정 문, 즉 자물쇠 역할을 하는 단백질을 찾아야 합니다. 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV)의 경우, 그 문은 DPP4라고 불리는 단백질입니다. 과학자들은 이 문을 차단할 수 있다면 바이러스가 내부로 들어오는 것을 막을 수 있다는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 한 가지 유망한 전략은 이 단백질의 수용성 버전을 사용하는 것입니다. 이는 혈액 속에 떠다니며 미끼 역할을 하는 자유롭게 떠다니는 조각입니다. 이 미끼는 바이러스가 세포에 도달하기 전에 바이러스와 결합하여 효과적으로 중화시킵니다. 이 접근 방식은 실험실 배양 및 동물 모델에서 성공을 거두었으며, 이에 따라 연구자들은 인체 내의 천연 미끼 단백질 공급량이 감염된 사람들에게서 바이러스의 확산을 제한하는 데 도움이 될 수 있을지 의문을 갖게 되었습니다. 그러나 결정적인 질문이 남아 있습니다. 바이러스가 이 미끼를 무시하고 여전히 자신의 임무를 완수하도록 진화할 수 있을까요?

연구팀은 이 미키 단백질과 함께 살아가도록 강제되었을 때 바이러스가 어떻게 변화하는지 관찰함으로써 이 질문에 답하고자 했습니다. 그들은 고위험 환경에서 완전하고 위험한 바이러스를 사용하지 않았습니다. 대신, 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus)라고 불리는 다른 바이러스를 기반으로 하되, 메르스의 특정 표면 스파이크 단백질을 장착한 무해한 모델 바이러스를 제작했습니다. 이를 통해 연구진은 안전하게 침투 기전을 연구할 수 있었습니다. 연구진은 이 모델 바이러스를 수용성 미끼 단백질이 가득 찬 배양 접시에 넣고 여러 차례 복제되도록 두었습니다. 각 세대를 거듭할 때마다 미끼 단백질은 정상적인 경로를 이용하려는 바이러스를 차단하는 필터 역할을 했습니다. 오직 일반적인 경로를 우회할 수 있는 희귀한 변이체들만이 살아남아 번식할 수 있었습니다.

이러한 선택 과정이 몇 차례 진행된 후, 연구진은 바이러스가 변화했다는 것을 발견했습니다. 연구진은 특히 507번 위치에서 류신(leucine)이 이소류신(isoleucine)이나 히스티딘(histidine)으로 대체된 특정 돌연변이를 확인했습니다. 이러한 작은 변화는 바이러스의 결합 부위 모양을 변화시켰습니다. 그 결과, 수용성 미끼 단백질에 쉽게 잡히지 않는 바이러스가 탄생했습니다. 연구진이 이 새로운 변이체들을 테스트했을 때, 이 돌연변이들이 미끼와의 결합을 성공적으로 감소시켜 중화를 저항할 수 있게 했음을 발견했습니다. 결정적으로, 이러한 변화는 세포에 침투하는 바이러스의 능력을 손상시키지 않았습니다. 실제로 연구진이 자연적인 DPP4 문이 높은 밀도로 존재하는 세포에서 이 돌연변이 바이러스를 테스트했을 때, 이 바이러스는 원래 버전만큼 효율적으로 세포에 침투했습니다. 바이러스는 올바른 문을 두드리는 능력을 잃지 않으면서도 미끼를 피하는 방법을 찾아낸 것입니다.

또한 이 연구는 실험실에서 만들어진 것뿐만 아니라 실제 환자들에게서 이미 발견된 변이들도 살펴보았습니다. 동일한 위치에서 나타난 일부 자연 발생적 변화들, 예를 들어 류신이 아르기닌(arginine)이나 프롤린(proline)으로 대체된 경우들은 훨씬 더 강력한 효과를 보였습니다. 이러한 자연 변이체들은 수용성 미끼 단백질에 대해 완전히 저항성을 가졌음에도 불구하고, 수용체가 높게 발현되는 세포를 감염시키는 능력은 여전히 온전히 유지했습니다. 이는 바이러스가 이러한 종류의 방어 기제를 피하기 위해 대대적인 개편을 거칠 필요는 없다는 것을 시사합니다. 작고 특정한 미세 조정만으로도 충분하다는 것입니다. 연구진은 이 저항성 바이러스들이 수용체 수준이 낮은 세포에는 침투하는 데 어려움을 겪지만, 수용체가 풍부한 환경에서는 번창한다는 것을 관찰했습니다.

이 연구 결과는 바이러스가 숨겨진 유연성을 지니고 있음을 나타냅니다. 바이러스는 수용성 DPP4에 대한 친화력을 낮추는 돌연변이를 획득하여 이러한 치료법을 덜 효과적으로 만들 수 있는 동시에, 수용체가 풍부한 곳을 감염시키는 데 필요한 힘을 유지할 수 있습니다. 이는 수용성 DPP4가 감염을 차단하는 잠재적인 도구로 남아 있기는 하지만, 바이러스에게는 이를 우회할 수 있는 명확한 진화 경로가 있음을 의미합니다. 이 연구는 바이러스의 유전 코드에서 발생하는 자연적인 변화가 이러한 특정 항바이러스 전략에 대한 저항성을 부여할 수 있음을 확인해주며, 만약 이러한 치료법이 널리 사용될 경우 바이러스가 어떻게 적응할지에 대한 이해가 중요하다는 점을 강조합니다. 바이러스는 세포에 침투하기 위한 전략을 포기할 필요가 없습니다. 그저 떠다니는 함무는 빠져나가면서도 진짜 문은 꽉 붙잡을 수 있도록 적절히 움켜쥐는 법을 조절하기만 하면 됩니다.