Reduced DPP4 Binding Confers Resistance to Soluble DPP4 While Preserving MERS-CoV Entry into Cells Expressing High Levels of DPP4

वायरस अनुकूलन के उस्ताद होते हैं, वे एक ऐसी दुनिया में जीवित रहने के लिए खुद को लगातार नया रूप देते रहते हैं जो अक्सर उन्हें रोकने की कोशिश करती है। मानव कोशिका में प्रवेश करने के लिए, एक वायरस को पहले एक विशिष्ट द्वार खोजना होता है, कोशिका की सतह पर एक प्रोटीन जो ताले के रूप में कार्य करता है। मिडिल ईस्ट रेस्पिरेटरी सिंड्रोम कोरोनावायरस, जिसे MERS-CoV के रूप में जाना जाता है, के लिए वह द्वार DPP4 नामक एक प्रोटीन है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यदि वे इस द्वार को अवरुद्ध कर सकें, तो वे वायरस को अंदर जाने से रोक सकते हैं। एक आशाजनक रणनीति में इस प्रोटीन का एक घुलनशील संस्करण उपयोग करना शामिल है—एक स्वतंत्र रूप से तैरता हुआ हिस्सा जो रक्त में तैरता है और एक छलावे (decoy) की तरह कार्य करता है। यह छलावा कोशिका तक पहुँचने से पहले ही वायरस से जुड़ जाता है, जिससे वह प्रभावी रूप से निष्प्रभावी हो जाता है। इस दृष्टिकोण ने प्रयोगशाला संस्कृतियों और पशु मॉडलों में सफलता दिखाई है, जिससे शोधकर्ताओं के मन में यह सवाल उठा है कि क्या शरीर का अपना प्राकृतिक छलावा प्रोटीन संक्रमित लोगों में वायरस के प्रसार को सीमित करने में मदद कर सकता है। हालाँकि, एक महत्वपूर्ण प्रश्न बना हुआ है: क्या वायरस इस छलावे को अनदेखा करने के लिए विकसित हो सकता है और फिर भी अपने मिशन में सफल हो सकता है?

शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह देखने के उद्देश्य से इसका उत्तर खोजने का प्रयास किया कि जब वायरस को इस छलावे प्रोटीन के साथ रहने के लिए मजबूर किया जाता है, तो वह कैसे बदलता है। उन्होंने उच्च-जोखिम वाले वातावरण में पूर्ण, खतरनाक वायरस का उपयोग नहीं किया। इसके बजाय, उन्होंने एक हानिरहित मॉडल वायरस को इंजीनियर किया, जो वेसिकुलर स्टोमेटिस वायरस नामक एक अन्य वायरस पर आधारित था, लेकिन इसे MERS-CoV के विशिष्ट सतह स्पाइक प्रोटीन से लैस किया गया था। इसने उन्हें सुरक्षित रूप से प्रवेश तंत्र का अध्ययन करने की अनुमति दी। उन्होंने इस मॉडल वायरस को घुलनशील छलावे प्रोटीन से भरी एक कल्चर डिश में रखा और इसे कई दौरों में पुनरुत्पादित होने दिया। प्रत्येक पीढ़ी के साथ, छलावा प्रोटीन ने एक फिल्टर के रूप में कार्य किया, जिसने उस किसी भी वायरस को अवरुद्ध कर दिया जिसने सामान्य पथ का उपयोग करने की कोशिश की। केवल वे दुर्लभ वेरिएंट जो छलावे से बच निकलने में सक्षम थे, जीवित रहे और प्रजनन कर सके।

इस चयन प्रक्रिया के कुछ दौरों के बाद, शोधकर्ताओं ने पाया कि वायरस बदल गया था। उन्होंने स्पाइक प्रोटीन में विशिष्ट उत्परिवर्तन (mutations) की पहचान की, विशेष रूप से एक स्थिति पर जिसे 507 लेबल किया गया है, जहाँ अमीनो एसिड ल्यूसीन (leucine) को या तो आइसोल्यूसीन (isoleucine) या हिस्टिडाइन (histidine) द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था। इन छोटे बदलावों ने वायरस के बाइंडिंग साइट के आकार को बदल दिया। परिणाम यह था कि एक ऐसा वायरस जो अब घुलनशील छलावे प्रोटीन द्वारा आसानी से पकड़ा नहीं जा सकता था। जब शोधकर्ताओं ने इन नए वेरिएंट्स का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि उत्परिवर्तन ने छलावे के बंधन को सफलतापूर्वक कम कर दिया, जिससे वायरस को निष्प्रभावी होने से बचने में मदद मिली। महत्वपूर्ण रूप से, इन परिवर्तनों ने कोशिकाओं में प्रवेश करने की वायरस की क्षमता को नहीं तोड़ा। वास्तव में, जब शोधकर्ताओं ने प्राकृतिक DPP4 द्वार वाली उच्च घनत्व वाली कोशिकाओं पर उत्परिवर्तित वायरस का परीक्षण किया, तो वायरस मूल संस्करण की तरह ही कुशलतापूर्वक प्रवेश कर गया। वायरस ने सही दरवाजे पर दस्तक देने की अपनी क्षमता खोए बिना, छलावे से बचने का एक तरीका खोज लिया था।

अध्ययन ने उन विविधताओं को भी देखा जो केवल लैब में निर्मित नहीं, बल्कि वास्तविक रोगियों में पहले से ही पाई गई थीं। उसी स्थिति में पाई गई कुछ प्राकृतिक परिवर्तन, जैसे कि ल्यूसीन को आर्जिनिन (arginine) या प्रोलाइन (proline) से बदलना, और भी अधिक मजबूत प्रभाव दिखाते थे। ये प्राकृतिक वेरिएंट घुलनशील छलावे प्रोटीन के प्रति पूरी तरह से प्रतिरोधी थे, फिर भी वे उच्च स्तर के रिसेप्टर वाले कोशिकाओं को संक्रमित करने में पूरी तरह सक्षम थे। यह सुझाव देता है कि वायरस को इस प्रकार के बचाव से बचने के लिए बड़े पैमाने पर बदलाव करने की आवश्यकता नहीं है; छोटे, विशिष्ट सुधार ही पर्याप्त हैं। शोधकर्ताओं ने देखा कि जबकि ये प्रतिरोधी वायरस कम रिसेप्टर वाले सेल्स में प्रवेश करने में संघर्ष करते थे, वे उन वातावरणों में फलते-फूलते थे जहाँ रिसेप्टर प्रचुर मात्रा में था।

निष्कर्ष संकेत देते हैं कि वायरस के पास एक छिपी हुई लचीलापन है। यह ऐसे उत्परिवर्तन प्राप्त कर सकता है जो घुलनशील छलावे प्रोटीन के प्रति इसकी आत्मीयता (affinity) को कम कर देते हैं, जिससे यह चिकित्सीय दृष्टिकोण कम प्रभावी हो जाता है, जबकि कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए आवश्यक शक्ति को बनाए रखता है जहाँ रिसेप्टर प्रचुर मात्रा में है। इसका अर्थ यह है कि जबकि घुलनशील DPP4 संक्रमण को रोकने के लिए एक संभावित उपकरण बना हुआ है, वायरस के पास इसे दरकिनार करने का एक स्पष्ट विकासवादी मार्ग है। अध्ययन पुष्टि करता है कि वायरस के जेनेटिक कोड में प्राकृतिक रूप से होने वाले परिवर्तन इस विशिष्ट एंटीवायरल रणनीति के प्रति प्रतिरोध प्रदान कर सकते हैं, जो यह समझने के महत्व को रेखांकित करता है कि यदि ऐसे उपचारों का व्यापक रूप से उपयोग किया गया तो वायरस कैसे अनुकूलित हो सकता है। वायरस को कोशिकाओं में प्रवेश करने की अपनी रणनीति को छोड़ने की आवश्यकता नहीं है; उसे बस अपने पकड़ को इतना समायोजित करने की आवश्यकता है कि वह तैरते हुए जाल से फिसल सके और वास्तविक दरवाजों पर मज़बूत पकड़ बनाए रख सके।