Anti-psychotic therapeutics modify gut microbial metabolism and modulate susceptibility to gastrointestinal infection in mice

على مدى عقود، عرف الأطباء أن الأشخاص الذين يتناولون الأدوية المضادة للذهان لإدارة حالات مثل الفصام أو الاضطراب ثنائي القطب يواجهون خطرًا أعلى للإصابة بالعدوى، لا سيما في الرئتين والأمعاء. ومع ذلك، ظل السبب وراء هذا الضعف لغزًا. فهذه الأدوية ليست مضادات حيوية، لذا لم يكن من المتوقع أن تضعف دفاعات الجسم ضد الجراثيم بشكل مباشر. ومن المرجح أن القطعة المفقودة من اللغز تكمن في الأمعاء، وهي نظام بيئي شاسع يضم تريليونات البكتيريا التي تعيش بداخلنا. هذا المجتمع، المعروف باسم "الميكروبيوم"، يعمل كدرع واقٍ، حيث يزيح الغزاة الضارين ويقوم بتدريب الجهاز المناعي. وعندما يختل هذا التوازن الدقيق، يصبح الجسم أكثر عرضة للمرض. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن الأدوية غير المضادة للميكروبات قد تعيد تشكيل هذا المشهد الداخلي بهدوء، لكن إثبات كيف ولماذا كان الأمر تحديدًا قد كان صعبًا.

وضع فريق من الباحثين في جامعة إموري حداً لهذا الغموض من خلال النظر مباشرة إلى ما يحدث داخل الأمعاء عندما تتعرض الفئران لأدوية شائعة مضادة للذهان. واختاروا أربعة أدوية تُوصف على نطاق واسع: هالوبيريدول، أولانزابين، ريسبيريدون، وكويتيابين. وبدلاً من مجرد التخمين، أعطوا هذه الأدوية للفئران لمدة ثلاثة أسابيع ثم راقبوا بعناية ما حدث. كان الهدف هو معرفة ما إذا كانت هذه الأدوية ستغير البكتيريا التي تعيش في الأمعاء، وتغير البيئة الكيميائية التي تخلقها تلك البكتيريا، وفي النهاية تجعل الحيوانات أكثر عرضة للمرض. ولاختبار دفاعاتها، أدخل الباحثون بكتيريا محددة، وهي بكتيريا Citrobacter rodentium، وهي غير ضارة للبشر ولكنها خطيرة على الفئران، وتعمل كبديل لنوع العدوى المعوية التي تفتك بالبشر.

كشفت النتائج عن نمط واضح ومقلق. فحتى بعد توقف الفئران عن تناول الدواء والانتظار لعدة أيام حتى تخرج الأدوة من أجسادها، لم تعد أجسامها إلى حالتها الطبيعية تمامًا. وعند تعرضها للعدوى، عانت الفئران التي تلقت مضادات الذهان أكثر من الفئر‌ها غير المعالجة؛ فقد فقدت المزيد من الوزن، واكتظت أمعاؤها بأعداد أكبر من البكتيريا الغازية. وهذا يشير إلى أن الأدوية قد فعلت شيئًا دائمًا في قدرة الأمعاء على مقاومة العدوى. ووجد الباحثون أن الأدوści لم تكتفِ بمجرد القضاء على البكتيريا الجيدة بطريقة موحدة، بل تسببت في تحولات محددة في أنواع البكتيريا الموجودة. فعلى سبيل المثال، شهدت بعض المجموعات ارتفاعًا ملحوظًا في نوع من البكتيريا يسمى Lactobacillus، بينما شهدت مجموعات أخرى تغيرات في مجموعات مختلفة. وكانت هذه التغييرات فريدة لكل دواء، مما يعني أن الهالوبيريدول أثر على الأمعاء بشكل مختلف عن الكويتيابين.

ومع ذلك، لم يكن الاكتشاف الأهم يتعلق فقط بنوع البكتيريا الموجودة، بل بما تفعله تلك البكتيريا. فقد حلل الباحثون "الحساء الكيميائي" للأمعاء، بحثًا عن الجزيئات الصغيرة التي تنتجها البكتيريا أثناء هضم الطعام والتفاعل مع الجسم. ووجدوا أن الأدوية تسببت في إعادة تنظيم هائلة للإشارات الكيميائية. فقد غمرت التغيرات في كيفية معالجة الدهون والكوليسترول البيئة المعوية. والأهم من ذلك، أن الشبكات الكيميائية الطبيعية والصحية التي تحافظ عادةً على قوة الأمعاء ومقاومتها للغزاة بدأت في الانهيار. بدا أن الأدوية تقطع الاتصال بين بكتيريا معينة والكيماويات المفيدة التي تنتجها عادةً. ففي الأمعاء السليمة، تعمل أنواع معينة من البكتيريا معًا لإنشاء حاجز واقٍ؛ أما في الفئران التي عولجت بالأدوية، فقد تعطل هذا العمل الجماعي، مما ترك الأمعاء عرضة للخطر.

كما بحثت الدراسة في سلوك الفئران لمعرفة ما إذا كانت الأدوح تؤثر على عقولها أو أجسادها بطرق أخرى. وحتى بعد خروج الأدوية من أنظمتها، أظهرت الفئران علامات على تغيير دائم، مثل الحركة الأقل وقضاء وقت أقل في استكشاف مركز بيئتها، وهو ما قد يشير إلى القلق أو الخمول. وهذا يشير إلى أن تأثير الدواء يمتد إلى ما وراء الأمعاء، مما قد يغير الحالة العامة للجسم بطرق تستمر لفترة طويلة بعد اختفاء الحبة.

ومن خلال الجمع بين البيانات المتعلقة بالبكتيريا، والمواد الكيميائية، والعدوى، رسم الباحثون صورة لكيفية تسبب هذه الأدوية في زيادة خطر الإصابة بالعدوى. يبدو أن مضادات الذهان لا تقتل البكتيريا فحسب، بل تعيد صياغة المحادثة الكيميائية الكاملة التي تحدث في الأمعاء. إن إعادة الصياغة هذه تفكك الدفاعات الطبيعية التي تبقي الجراثيم الضارة تحت السيطرة عادةً. وتشير النتائج إلى أن خطر زيادة العدوى الملاحظ لدى الأشخاص الذين يتناولون هذه الأدوية هو على الأرجح نتيجة مباشرة لهذا الاضطراب الداخلي. وبينما أجريت هذه الدراسة على الفئران وتتطلب مزيدًا من التأكيد لدى البشر، إلا أنها تقدم تفسيرًا ملموسًا لملاحظة طبية قائمة منذ زمن طويل. وهي تشير إلى أن "الميكروبيوم" المعوي لاعب رئيسي في كيفية تعامل الجسم مع العدوى، وتقترح أن حماية أو استعادة هذا النظام البيئي الداخلي قد تكون وسيلة جديدة لمساعدة المرضى على البقاء بصحة جيدة أثناء تناول الأدوية النفسية الضرورية.