Cofilin Suppresses Tau-Induced Defects in Dense-Core Granule Formation and Aβ-Induced Neurodegeneration

يُعرَّف مرض ألزهايمر بوجود بصمتين متميزتين تظهران في الدماغ: ألياف متشابكة داخل الخلايا العصبية، وتكتلات لزجة من البروتين خارجها. هذه التكتلات والتشابكات هي العلامات المرئية للمرض، لكن العلماء ظلوا لفترة طويلة يكافحون لفهم الخطوات الأولى التي تؤدي إلى تشكلها. ولا يزال من غير الواضح كيف يمكن أن ترتبط التشابكات الداخلية بالتكتلات الخارجية، أو ما هي الآلية الخلوية المحددة التي تتعطل في بداية عملية المرض. ولإيجاد إجابات، غالباً ما يتجه الباحثون إلى أنظمة حية أبسط تشترك في القواعد البيولوجية الأساسية نفسها مع البشر؛ فمن خلال دراسة كيفية سلوك البروتينات في هذه النماذج الأبسط، يمكنهم مراقبة العلامات الأولى للاضطراب قبل أن يقع الضرر المعقد للمرض الكامل.

في هذه الدراسة، استخدم العلماء نوعاً معيناً من الخلايا الموجودة في ذباب الفاكهة للتحقيق في كيفية قيام بروتينين رئيسيين، وهما "تاو" (tau) وببتيد يُسمى "أميلويد بيتا" (A-beta)، بتعطيل نظام النقل الداخلي للخلية. تحتوي هذه الخلايا على أكياس تخزين خاصة تُعرف باسم الحبيبات ذات اللب الكثيف، والتي تعمل كحاويات شحن للبروتينات المهمة. في الحالة الطبيعية، يتم بناء هذه الحاويات، وملؤها، ثم إطلاقها من غشاء الخلية لتقوم بعملها في مكان آخر. وقد اكتشف الباحثون أنه عند وجود "أميلويد بيتا"، فإنه يتداخل مع اللحظة التي ينبغي فيها لهذه الحاويات أن تنفصل عن غشاء الخلية؛ فبدلاً من إطلاق حمولتها، تظل الحاويات عالقة، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات حيث يغرق نظام التخلص من النفايات في الخلية ويصبح مثقلاً ومدمراً. ولم يقتصر هذا الانسداد على نوع واحد من الخلايا فحسب، بل أظهرت الدراسة أن هذه الحاويات المعيبة يمكن أن تلتهمها الخلايا المجاورة، مما يؤدي إلى انتشار الضرر بشكل أكبر.

ثم تساءل الفريق عما إذا كان الشيء نفسه يحدث عند وجود البروتين الرئيسي الآخر المرتبط بألزهايمر، وهو "تاو". ووجدوا أن ذلك يحدث بالفعل؛ فعند إدخال بروتين "تاو" البشري في خلايا الذباب هذه، تسبب في المشكلة ذاتها تماماً: فشلت حاويات التخزين في الانفصال عن الغشاء، واضطر نظام إعادة التدوير الداخلي للخلية إلى استهداف هذه الحاويات العالقة لتدميرها. وقد أكد هذا أن كلا من بروتينات المرض الرئيسية يهاجمان نفس الخطوة المحددة في الشبكة اللوجستية للخلية. ولفهم سبب حدوث ذلك، بحث الباحثون عن جينات أخرى، والتي عند تقليل نشاطها، تسببت في اختناقات مرورية مماثلة. وقد حددوا جيناً لبروتين يُسمى "كوفيلين" (cofilin)، وهو المسؤول عن قطع وإعادة ترتيب الخيوط الهيكلية الدقيقة داخل الخلية والتي تمنحها الشكل والحركة. وعندما انخفض نشاط "كوفيلين"، علقت حاويات التخزين، تماماً كما حدث مع "تاو" و"أميلويد بيتا".

أشار هذا الاكتشاف إلى حل محتمل؛ فبما أن "كوفيلين" يساعد في الحفاظ على مرونة الهيكل الداخلي للخلية، فقد اختبر الباحثون ما سيحدث إذا زادوا من نشاطه. ووجدوا أن تعزيز مستويات "كوفيلين" نجح في منع حاويات التخزين من التعلق، حتى في وجود "تاو". كما أن هذه الزيادة في نشاط "كوفيلين" حمت أيضاً أعين الذباب من التدهور الناتج عادةً عن "أميلويد بيتا". وتشير النتائج إلى أن القدرة على إعادة تشكيل الإطار الداخلي للخلية هي حلقة وصل حرجة بين البروتينين الرئيسيين لألزهايمر؛ فعندما تُعاق هذه القدرة على إعادة التشكيل، يسبب كلاهما نفس النوع من الفشل الخلوي. وتخلص الدراسة إلى أن استعادة الحركة الديناميكية لهذه الخيوط الهيكلية الداخلية يمكن أن توفر وسيلة لتثبيط التدهور العصبي الناجم عن كل من "تاو" و"أميلويد بيتا"، مما يسلط الضوء على آلية مشتركة يمكن استهدافها لإبطاء المرض.