Cofilin Suppresses Tau-Induced Defects in Dense-Core Granule Formation and Aβ-Induced Neurodegeneration

阿尔茨海默病由大脑中出现的两种截然不同的特征所定义：神经细胞内部的缠结纤维和细胞外部粘稠的蛋白质团块。这些团块和缠结是疾病的可见标志，但科学家长期以来一直难以理解导致它们形成的最初步骤。目前尚不清楚内部的缠结与外部的团块是如何相互联系的，也不清楚在疾病过程开始时，究竟是哪种特定的细胞机制发生了故障。为了寻找答案，研究人员经常转向那些与人类共享基本生物学规则的更简单的生命系统。通过研究这些蛋白质在这些更简单模型中的行为，他们可以在复杂的全面疾病破坏发生之前，观察到早期出现问题的迹象。

在这项研究中，科学家利用一种在果蝇中发现的特定类型的细胞，来调查两种关键蛋白质——tau 蛋白和一种被称为 A-beta 的多肽——是如何破坏细胞内部运输系统的。这些细胞含有被称为致密核心颗粒的特殊储存囊，它们充当重要蛋白质的运输集装箱。通常情况下，这些集装箱被制造、填充，然后从细胞膜释放，以便在其他地方发挥作用。研究人员发现，当 A-beta 存在时，它会干扰这些集装箱应当从细胞膜脱离的时刻。这些集装箱并没有释放其货物，而是卡住了，从而引发连锁反应，导致细胞的废物处理系统变得不堪重负并受到损伤。这种阻塞并不局限于一种类型的细胞；研究表明，这些有缺陷的集装箱可以被相邻的细胞吸收，从而进一步扩散损伤。

随后，团队询问当另一种主要的阿尔茨海默病蛋白质 tau 存在时，是否也会发生同样的情况。他们发现确实如此。当人类 tau 蛋白被引入这些果蝇细胞时，它引起了完全相同的问题：储存容器无法从膜上分离，并且细胞的内部回收系统被迫将这些卡住的容器作为销毁目标。这证实了这两种主要的疾病蛋白质都攻击细胞物流网络中的同一个特定步骤。为了理解为什么会发生这种情况，研究人员寻找了其他在被调低活性时会导致类似交通堵塞的基因。他们鉴定出了一个名为 cofilin 的蛋白质的基因，该蛋白质负责切割和重新排列细胞内赋予其形状和运动能力的微小结构丝。当 cofilin 的活性降低时，储存容器就会卡住，就像在 tau 和 A-beta 存在时那样。

这一发现指向了一个潜在的解决方案。由于 cofilin 有助于保持细胞内部结构的灵活性，研究人员测试了如果增加其活性会发生什么。他们发现，即使在存在 tau 蛋白的情况下，提高 cofilin 的水平也能成功阻止储存容器被卡住。这种 cofilin 活性的增加同样保护了果蝇的眼睛免受 A-beta 通常引起的退化影响。结果表明，细胞重塑其内部框架的能力是两种主要阿尔茨海默病蛋白质之间的关键联系。当这种重塑能力被阻断时，两种蛋白质都会导致同一种类型的细胞功能衰竭。研究结论认为，恢复这些内部结构丝的动态运动，可能为抑制由 tau 和 A-beta 引起的神经退行性变提供一种方法，凸显了一个可能被用于减缓该疾病进程的共同机制。