Cofilin Suppresses Tau-Induced Defects in Dense-Core Granule Formation and Aβ-Induced Neurodegeneration

La malattia di Alzheimer è definita da due firme distinte che compaiono nel cervello: fibre aggrovigliate all'interno delle cellule nervose e ammassi appiccicosi di proteine all'esterno di esse. Questi ammassi e grovigli sono i segni visibili della malattia, ma gli scienziati hanno a lungo lottato per comprendere i primissimi passaggi che ne causano la formazione. Rimane poco chiaro come i grovigli interni e gli ammassi esterni possano essere collegati, o quale specifica macchina cellulare fallisca all'inizio del processo della malattia. Per trovare risposte, i ricercatori si rivolgono spesso a sistemi viventi più semplici che condividono le stesse regole biologiche fondamentali degli esseri umani. Studiando come si comportano le proteine in questi modelli più semplici, possono osservare i primi segni di problemi prima che il complesso danno della malattia conclamata prenda il sopravvento.

In questo studio, gli scienziati hanno utilizzato un tipo specifico di cellula presente nelle mosche della frutta per indagare come due proteine chiave, la tau e un peptide chiamato A-beta, interrompano il sistema di trasporto interno della cellula. Queste cellule contengono sacche di stoccaggio speciali note come granuli a densità core, che fungono da contenitori di spedizione per proteine importanti. Normalmente, questi contenitori vengono costruiti, riempiti e poi rilasciati dalla membrana cellulare per svolgere il loro lavoro altrove. I ricercatori hanno scoperto che quando l'A-beta è presente, essa interferisce con il momento in cui questi contenitori dovrebbero staccarsi dalla membrana cellulare. Invece di rilasciare il loro carico, i contenitori rimangono bloccati, portando a una reazione a catena in cui il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula viene sopraffatto e danneggiato. Questo blocco non è limitato a un solo tipo di cellula; lo studio ha dimostrato che questi contenitori difettosi possono essere assorbiti dalle cellule vicine, diffondendo ulteriormente il danno.

Il team si è poi chiesto se accada la stessa cosa quando è presente l'altra principale proteina dell'Alzheimer, la tau. Hanno scoperto che è così. Quando la tau umana è stata introdotta in queste cellule di mosca, ha causato esattamente lo stesso problema: i contenitori di stoccaggio non riuscivano a separarsi dalla membrana e il sistema di riciclo interno della cellula era costretto a indirizzare questi contenitori bloccati verso la distruzione. Ciò ha confermato che entrambe le proteine caratteristiche della malattia attaccano lo stesso specifico passaggio nella rete logistica della cellula. Per capire perché ciò accada, i ricercatori hanno cercato altri geni che, se ridotti, causavano simili ingorghi. Hanno identificato un gene per una proteina chiamata cofilina, responsabile del taglio e del riarrangiamento di minuscoli filamenti strutturali all'interno della cellula che le conferiscono forma e movimento. Quando l'attività della cofilina è stata ridotta, i contenitori di stoccaggio sono rimasti bloccati, proprio come accadeva con la tau e l'A-beta.

Questa scoperta ha indicato una potenziale soluzione. Poiché la cofilina aiuta a mantenere flessibile la struttura interna della cellula, i ricercatori hanno testato cosa sarebbe successo aumentando la sua attività. Hanno scoperto che potenziare i livelli di cofilina ha interrotto con successo il blocco dei contenitori di stoccaggio, anche in presenza di tau. Anche questo aumento dell'attività della cofilina ha protetto gli occhi della mosca dalla degenerazione solitamente causata dall'A-beta. I risultati suggeriscono che la capacità della cellula di rimodellare la propria struttura interna sia un collegamento critico tra le due principali proteine dell'Alzheimer. Quando questa capacità di rimodellamento è bloccata, entrambe le proteine causano lo stesso tipo di fallimento cellulare. Lo studio conclude che ripristinare il movimento dinamico di questi filamenti strutturali interni potrebbe offrire un modo per sopprimere la neurodegenerazione causata sia dalla tau che dall'A-beta, evidenziando un meccanismo condiviso che potrebbe essere preso di mira per rallentare la malattia.