Pulsed Field Ablation Enables Stromal Manipulation and Tumor Reduction in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

يعد سرطان البنكرياس مرضاً عنيداً بشكل خاص، ليس فقط لأن خلاياه تنمو بسرعة، بل بسبب الحصن الذي تبنيه حول نفسها. ففي البنكرياس، لا يوجد الورم في عزلة؛ بل يكون محاطاً بشبكة كثيفة من الأنسجة الليفية تُعرف باسم "السدى" (stroma). تتكون هذه المادة إلى حد كبير من خلايا متخصصة تسمى الخلايا الليفية (fibroblasts)، والتي تعمل مثل عمال البناء، حيث تضع طبقات سميكة من الأنسجة الندبية. وبينما قد يبدو هذا كحاجز واقٍ، إلا أنه في حالة سرطان البنكرياس يساعد الورم على البقاء؛ فهو يمنع الأدوية من الوصول إلى الخلايا السرطانية، ويحميها من الجهاز المناعي، ويرسل إشارات تشجع الورم على أن يصبح أكثر عدوانية وانتشاراً. ولعقود من الزمن، كافح العلماء لإيجاد طريقة لاختراق هذا الجدار دون إلحاق الضرر بالمريض، وغالباً ما وجدوا أن العلاجات القياسية إما تفشل في اختراق النسيج أو تجعل الحاجز الليفي أقوى عن طريق الخطأ.

استكشف باحثون في مركز جامعة نبراسكا الطني لعلوم الطب مؤخراً نهجاً مختلفاً لهذه المشكلة باستخدام تقنية تسمى "الاستئصال بالمجال النبضي" (pulsed field ablation). وخلافاً للطرق التقليدية التي تحرق أو تجمّد الأنسجة، يستخدم هذا العلاج نبضات كهربائية قصيرة وعالية الكثافة لثقب أغشية الخلايا، مما يؤدي إلى موت الخلايا دون توليد حرارة. أراد الفريق معرفة ما يحدث للورم وللحصن المحيط به عند تطبيق هذه الكهرباء. استخدموا نموذجاً للفئران مصاباً بسرطان البنكرياس لمراقبة التبعات المباشرة والتغيرات طويلة المدى. وما اكتشفوه هو أن العلاج فعل ما هو أكثر من مجرد قتل الخلايا السرطانية مباشرة؛ فقد أعاد صياغة البيئة المحيطة بالورم بشكل جذري، محولاً الخلايا التي تساعد عادةً على نمو السرطان إلى خلايا تساعد على كبحه.

بدأ الباحثون بعلاج أورام كانت تنمو لمدة 18 يوماً. طبقوا النبضات الكهربائية على مجموعة واحدة من الفئران بينما قدموا علاجاً وهمياً (sham treatment) لمجموعة أخرى، حيث تم إدخال المسبار ولكن دون إرسال أي كهرباء. وفي غضون ساعات، أظهرت الأورام المعالجة علامات واضحة على التضرر. أصبحت المنطقة التي طُبقت فيها الكهرباء ملتهبة، وبدأت الخلايا السرطانية في الموت بسرعة. وبحلول 48 ساعة، رأى الباحثون زيادة كبيرة في عدد الخلايا الميتة، وهي علامة مرتبطة ببروتينات معينة تظهر عندما تكون الخلية في مراحل موتها الأخيرة. امتلأت منطقة الدمار هذه بالخلايا المتعادلة (neutrophils)، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تعمل كأول المستجيبين للإصابة، حيث تندفع لتنظيف الحطام. ومن المثير للاهتمام أن الخلايا المناعية المعتادة التي تطارد السرطان، والمعروفة باسم الخلايا التائية (T cells)، لم تكن أكثر نشاطاً على الفور في المنطقة المعالجة، مما يشير إلى أن عملية التنظيف الأولية تمت بواسطة جزء مختلف من الجهاز المناعي.

عندما نظر العلماء في الأورام بعد أسبوع ثم بعد أحد عشر يوماً، وجدوا أن تأثير القتل المباشر للكهرباء قد انتهى تقريباً، مع إزالة الأنسجة الميتة. ومع ذلك، كانت الأورام التي عولجت لا تزال تنمو ببطء أكبر بكثير من الأورام غير المعالجة. وهذا يشير إلى أن شيئاً آخر كان يحدث وراء عملية التدمير الأولية. ولفهم ذلك، قرر الفريق تجربة استراتيجية مختلفة: بدلاً من علاج واحد، أعطوا الفئران ثلاث جولات من النبضات الكهربائية، تفصل بينها ثلاثة أيام. سمح هذا النهج المتكرر لهم برؤية كيف تتغير بيئة الورم بمرور الوقت. ووجدوا أنه بينما كان الحجم الإجمالي للأورام متشابهاً بين تلك التي تلقت علاجاً واحداً وتلك التي تلقت ثلاثة علاجات، إلا أن التركيبة الداخلية كانت مختلفة تماماً. فالأورام التي تلقت ثلاثة علاجات كانت تحتوي على كمية أكبر بكثير من الأنسجة الميتة، والأهم من ذلك، كان لها تكوين مختلف تماماً من الخلايا الحية.

جاء الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة من تحليل النشاط الجيني للخلايا داخل الأورام. وجد الباحثون أن الخلايا السراسية نفسها قد غيرت سلوكها؛ فبدلاً من التصرف كخلايا عدوانية ومنتشرة، تحولت نحو حالة تتسم بمزيد من الإجهاد والتركيز على إصلاح نفسها. لكن التحول الحقيقي حدث في "السدى"، وهو الجدار الليفي المحيط بالورم. ففي الأورام غير المعالجة، كانت الخلايا الليفية في حالة عالية النشاط تشبه الحالة العضلية وتعمل على تعزيز نمو الورم ومنع الخلايا المناعية. ولكن بعد ثلاث جولات من العلاج، تغيرت هذه الخلايا؛ فتوقفت عن التصرف كعمال بناء عدوانيين وتحولت إلى حالة مختلفة. هذه الخلايا الجديدة، التي حددها الباحثون بواسطة علامة بروتينية محددة، بدأت تنتج إشارات تعد جزءاً من نظام الدفاع الطبيعي للجسم، وتحديداً البروتينات التي تساعد في تحديد وإزالة الغزاة الأجانب.

بدا أن هذا التحول في الخلايا الليفية مدفوع بسلسلة من التفاعلات التي بدأها العلاج. تسببت النبضات الكهربائية في موت الخلايا، مما جذب الخلايا المناعية التي أطلقت جزيئاً إشارياً معيناً. عمل هذا الجزيء مثل مفتاح للتحكم في الخلايا الليفية، حيث أخبرها بتغيير سلوكها. أنتج هذا النوع الجديد من الخلايا الليفية كمية أقل من المواد الكيميائية التي تشجع عادةً الأورام على أن تصبح أكثر غزوية وانتشاراً. ونتيجة لذلك، أظهرت الخلايا السرطانية في الأورام المعالجة علامات أقل على التغيرات العدوانية التي تسمح لها بالانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم. لقد نجح العلاج في تحويل نظام الدعم الخاص بالورم ضده، حيث قلل من الإشارات التي تجعل السرطان خطيراً وزاد من الإشارات التي تساعد الجسم على المقاومة.

تشير الدراسة إلى أن الاستئصال بالمجال النبضي ليس مجرد أداة لتدمير الأنسجة، بل هو وسيلة لإعادة برمجة البيئة البيولوجية للورم. فمن خلال استخدام الكهرباء لقتل الخلايا بطريقة محكومة، حفز العلاج سلسلة من الأحداث التي أدت إلى ورم أقل عدوانية. لقد تمت إعادة تدريب الخلايا الليفية، التي تبني عادةً الحصن الذي يحمي السرطان، للمساعدة في تفكيكه. وبينما أجري هذا البحث على الفئر "والنتائج محددة بهذا النموذج"، فإن النتائج تقدم منظوراً جديداً حول كيفية قدرة العلاجات الفيزيائية على تغيير العلاقات المعقدة بين الخلايا السرطانية ومحيطها. إنها تشير إلى مستقبل قد لا تهدف فيه العلاجات فقط إلى قتل الورم، بل إلى تغيير قواعد اللعبة بحيث لا يستطيع الورم البقاء في بيئته الخاصة. ويشير الباحثون إلى أن هناك حاجة لمزيد من العمل لمعرفة ما إذا كان يمكن الحفاظ على هذه التغييرات ودمجها مع علاجات أخرى لمساعدة المرضى، لكن الآلية التي كشفوا عنها توفر مساراً واضحاً لفهم كيفية جعل سرطان البنكرياس أكثر عرضة للهجوم.