Pulsed Field Ablation Enables Stromal Manipulation and Tumor Reduction in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
本研究表明，脉冲电场消融（PFA）通过诱导肿瘤细胞死亡，并将基质微环境从促肿瘤的肌成纤维细胞重编程为分泌补体的成纤维细胞，从而抑制上皮-间质转化并增强治疗控制，有效地减少了胰腺导管腺癌的生长。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
胰腺癌是一种特别顽固的疾病，不仅因为癌细胞生长迅速，还因为它们在周围构建了一座堡垒。在胰腺中，肿瘤并非孤立存在；它被一层被称为“间质”的致密、纤维状组织网络所包围。这种物质主要由被称为“成纤维细胞”的特化细胞组成，它们就像建筑工人一样，铺设下厚厚的疤痕组织层。虽然这听起来像是一个保护屏障，但在胰腺癌中，它实际上是在帮助肿瘤生存。它阻挡了药物到达癌细胞的路径，屏蔽了免疫系统，并发送信号鼓励肿瘤变得更加具有侵略性并发生扩散。几十年来，科学家们一直苦于寻找一种既能突破这道墙壁又不会伤害患者的方法，却经常发现标准疗法要么无法渗透这些组织，要么无意中使这种纤维屏障变得更加坚固。
内布拉斯加大学医学中心的科研人员最近尝试使用一种称为“脉冲电场消融”的技术来探索解决这一问题的不同方法。与传统的烧灼或冷冻组织的方法不同，这种疗法利用短促、高强度的电流在细胞膜上打出微小的孔洞，导致细胞死亡而不产生热量。该团队想要观察当应用这种电流时，肿瘤及其周围的堡垒会发生什么。他们使用了一种胰腺癌小鼠模型来观察即时后果以及长期的变化。他们的发现是，这种治疗不仅仅是直接杀死癌细胞；它从根本上重塑了肿瘤周围的环境，将那些通常帮助癌症生长的细胞转变为帮助抑制它的细胞。
研究人员首先对生长了18天的肿瘤进行了处理。他们对一组小鼠施加了电脉冲，而对另一组小品进行了“伪治疗”（sham treatment），即插入探头但不输送电流。在几小时内，接受治疗的肿瘤就显示出明显的损伤迹象。施加电流的区域出现了炎症，癌细胞开始迅速死亡。到48小时时，研究人员观察到死亡细胞的数量显著增加，并出现了代表细胞处于死亡最后阶段的特定蛋白质。这个破坏区域充满了中性粒细胞，这是一种作为损伤第一响应者的白细胞，它们奔向现场清理碎片。有趣的是，通常负责猎杀癌症的免疫细胞（即T细胞）在受处理区域并没有立即变得活跃，这表明最初的清理工作是由免疫系统的不同部分处理的。
当科学家在治疗一周和十一天后观察肿瘤时，他们发现电流的直接杀伤效果已基本消退，死亡组织已被清除。然而，经过治疗的肿瘤生长速度仍比未治疗的要慢得多。这表明除了最初的破坏之外，还有其他事情在发生。为了理解这一点，团队决定尝试另一种策略：他们不是进行一次治疗，而是分三次给予小鼠电脉冲，每次间隔三天。这种重复性的方法让他们能够观察肿瘤环境随时间的变化。他们发现，虽然接受一次治疗和三次治疗的小鼠肿瘤总尺寸相似，但其内部组成却截然不同。接受三次治疗的肿瘤含有显著更多的死亡组织，更重要的是，其活细胞的构成完全不同。
最令人惊讶的发现来自于对肿瘤内部细胞遗传活动的分析。研究人员发现，癌细胞自身的行为发生了改变。它们不再表现得像具有侵略性和扩散性的细胞，而是转向了一种更加压力重重且专注于自我修复的状态。但真正的转变发生在间质中，即围绕肿瘤的纤维壁。在未经处理的肿瘤中，成纤维细胞处于一种高度活跃的、类似肌肉的状态，从而促进肿瘤生长并阻碍免疫细胞。在三次治疗后，这些细胞发生了变化。它们不再像具有侵略性的建筑工人那样运作，而是转向了另一种状态。这些新细胞被研究人员通过一种特定的蛋白质标记物识别出来，它们开始产生属于人体自然防御系统的信号，特别是那些有助于标记并清除外来入侵者的蛋白质。
这种成纤维细胞的转变似乎是由治疗引发的一连串连锁反应驱动的。电脉в冲导致细胞死亡，进而吸引了免疫细胞，这些细胞释放出一种特定的信号分子。该分子就像一个开关，作用于成纤维细胞，指令它们改变行为。这种新型的成纤维细胞产生的化学物质较少，而这种化学物质通常会鼓励肿瘤变得更具侵略性和扩散性。因此，接受治疗后的肿瘤中的癌细胞表现出较少的允许其扩散到身体其他部位的侵略性变化迹象。治疗有效地将肿瘤自身的支撑系统转而对付自身，减少了使癌症变得危险的信号，并增加了有助于身体反击的信号。
这项研究表明，脉冲电场消融不仅是一种破坏组织的方法，也是一种重编程肿瘤生物环境的方法。通过利用电流以受控的方式杀死细胞，该疗法触发了一系列事件，导致肿瘤变得不那么具有侵略性。成纤维细胞——那些通常建造保护癌症的堡垒的细胞——被重新训练来协助拆除这座堡垒。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，且结果具有该模型的特异性，但这些发现为如何改变癌症细胞与其周围环境之间复杂关系提供了新的视角。它指向了一个未来，即治疗的目标可能不仅是杀死肿瘤，而是改变游戏规则，让肿瘤无法在自身环境中生存。研究人员指出，仍需进一步研究以观察这些变化是否可以持续，并将其与其它疗法结合以造福患者，但他们所揭示的机制为理解如何让胰腺癌变得更加脆弱提供了一条清晰的路径。
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