Pulsed Field Ablation Enables Stromal Manipulation and Tumor Reduction in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Pancreaskanker is een bijzonder hardnekkige ziekte, niet alleen omdat de cellen snel groeien, maar ook vanwege het fort dat ze om zich heen bouwen. In de alvleesklier bestaat de tumor niet in isolatie; het wordt omringd door een dicht, vezelig netwerk van weefsel dat bekend staat als het stroma. Dit materiaal bestaat grotendeels uit gespecialiseerde cellen genaamd fibroblasten, die fungeren als bouwvakkers die dikke lagen littekenweefsel aanleggen. Hoewel dit misschien klinkt als een beschermende barrière, helpt het bij pancreaskanker de tumor feitelijk te overleven. Het blokkeert medicijnen om de kankercellen te bereiken, schermt ze af van het immuunsysteem en zendt signalen uit die de tumor stimuleren om agressiever te worden en uit te zaaien. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd een manier te vinden om door deze muur heen te breken zonder de patiënt schade toe te brengen, waarbij ze vaak ontdekten dat standaardbehandelingen ofwel niet door het weefsel heen dringen, of de vezelige barrière per ongeluk zelfs sterker maken.

Onderzoekers aan het University of Nebraska Medical Center verkenden onlangs een andere aanpak voor dit probleem met behulp van een techniek gen ideaal pulsed field ablation (gepulseerde veldablatie). In tegenstelling tot traditionele methoden die weefsel verbranden of bevriezen, gebruikt deze therapie korte, hoog-intensieve elektrische pulsen om kleine gaatjes in celmembranen te slaan, waardoor de cellen afsterven zonder warmte te genereren. Het team wilde zien wat er gebeurt met de tumor en het omliggende fort wanneer deze elektriciteit wordt toegepast. Ze gebruikten een muismodel van pancreaskanker om de directe nasleep en de langetermijnveranderingen te observeren. Wat ze ontdekten, was dat de behandeling meer deed dan alleen de kankercellen direct doden; het herprogrammeerde fundamenteel de omgeving rond de tumor, waardoor de cellen die normaal gesproken de kanker helpen groeien, veranderden in cellen die helpen het te beperken.

De onderzoekers begonnen met het behandelen van tumoren die 18 dagen lang waren gegroeid. Ze pasten de elektrische pulsen toe op één groep muizen, terwijl ze een sham-behandeling gaven aan een andere groep, waarbij de sonde wel werd ingebracht maar er geen elektriciteit werd toegediend. Binnen enkele uren vertoonden de behandelde tumoren duidelijke tekenen van schade. Het gebied waar de elektriciteit werd toegepast, raakte ontstoken en de kankercellen begonnen snel af te sterven. Na 48 uur zagen de onderzoekers een significante toename van het aantal stervende cellen, gemarkeerd door specifieke eiwitten die verschijnen wanneer een cel zich in de laatste stadia van de dood bevindt. Dit gebied van destructie werd gevuld met neutrofielen, een type witte bloedcel dat fungeert als de eerste responder van het lichaam bij letsel en snel ter plaatse komt om het puin op te ruimen. Interessant genoeg waren de gebruikelijke immuuncellen die kanker bestrijden, bekend als T-cellen, niet onmiddellijk actiever in het behandelde gebied, wat suggerećert dat de initiële opruiming werd afgehandeld door een ander deel van het immuunsysteem.

Toen de wetenschappers naar de tumoren keken, een week en elf dagen later, ontdekten ze dat het directe dodende effect van de elektriciteit grotendeels was verdwenen en dat het dode weefsel was opgeruimd. De behandelde tumoren groeiden echter nog steeds veel langzamer dan de onbehandelde tumoren. Dit suggereerde dat er iets anders aan de hand was buiten de initiële destructie. Om dit te begrijpen, besloot het team een andere strategie te proberen: in plaats van één behandeling, gaven ze de muizen drie rondes van de elektrische pulsen, met drie dagen tussenpozen. Deze herhaalde aanpak stelde hen in staat om te zien hoe de tumormilieu in de loop van de tijd veranderde. Ze ontdekten dat hoewel de totale omvang van de tumoren vergelijkbaar was tussen degenen die één behandeling kregen en degenen die er drie kregen, de interne samenstelling zeer verschillend was. De tumoren die drie behandelingen hadden ontvangen, hadden aanzienlijk meer dood weefsel en, belangrijker nog, een compleet andere samenstelling van levende cellen.

De meest verrassende ontdekking kwam voort uit het analyseren van de genetische activiteit van de cellen binnen de tumoren. De onderzoekers vonden dat de kankercellen zelf hun gedrag hadden veranderd. In plaats van zich te gedragen als agressieve, uitzaaiende cellen, verschoven ze naar een staat waarin ze meer gestrest waren en gefocust waren op het repareren van zichzelf. Maar de echte transformatie vond plaats in het stroma, de vezelige muur die de tumor omringt. In onbehandelde tumoren waren de fibroblasten in een zeer actieve, spierachtige staat die de tumorgroei bevordert en immuuncellen blokkeert. Na drie rondes van behandeling waren deze cellen veranderd. Ze stopten met het gedragen als agressieve bouwvakkers en verschoven naar een andere staat. Deze nieuwe cellen, die de onderzoekers identificeerden door middel van een specifiek eiwitmarker, begonnen signalen te produceren die deel uitmaken van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam, specifiek eiwitten die helpen bij het markeren en opruimen van vreemde indringers.

Deze verschuiving in de fibroblasten leek te worden gedreven door een kettingreactie die door de behandeling werd gestart. De elektrische pulsen veroorzaakten celsterfte, wat immuuncellen aantrok die een specifiek signaalmolecuul vrijgaven. Dit molecuul fungeerde als een schakelaar voor de fibroblasten, die hen vertelde hun gedrag te veranderen. Het nieuwe type fibroblast produceerde minder van een chemische stof die normaal gesproken de tumoren aanmoedigt om invasiever en agressiever te worden en uit te zaaien. Als gevolg hiervan vertoonden de kankercellen in de behandelde tumoren minder tekenen van de agressieve veranderingen die ervoor zorgen dat ze naar andere delen van het lichaam kunnen verspreiden. De behandeling had het ondersteuningssysteem van de tumor effectief tegen zichzelf gekeerd, door de signalen die de kanker gevaarlijk maken te verminderen en de signalen te verhogen die het lichaam helpen terug te vechten.

De studie suggereert dat pulsed field ablation niet alleen een hulpmiddel is voor het vernietigen van weefsel, maar een manier om het biologische milieu van een tumor te herprogrammeren. Door elektriciteit te gebruiken om cellen op een gecontroleerde manier te doden, triggerde de behandeling een reeks gebeurtenissen die leidden tot een minder agressieve tumor. De fibroblasten, die normaal gesproken het fort bouwen dat de kanker beschermt, werden getraind om het af te breken. Hoewel dit onderzoek bij muizen is uitgevoerd en de resultaten specifiek zijn voor dit model, bieden de bevindingen een nieuw perspectief op hoe fysieke therapieën de complexe relaties tussen kankercellen en hun omgeving kunnen veranderen. Het wijst naar een toekomst waarin behandelingen er niet alleen op gericht kunnen zijn om de tumor te doden, maar om de regels van het spel te veranderen zodat de tumor in zijn eigen omgeving niet kan overleven. De onderzoekers merken op dat er verder werk nodig is om te zien of deze veranderingen duurzaam kunnen worden en gecombineerd kunnen worden met andere therapieën om patiënten te helpen, maar het mechanisme dat zij ontdekt hebben biedt een duidelijk pad vooruit om te begrijpen hoe men pancreaskanker kwetsbaarder kan maken.