Sex chromosome and gonadal regulation of cardiac myofibroblast activation decoupled using mechanically tunable hydrogels and the Four Core Genotypes model

إن القلب عضلة لا ترتاح أبدًا، ومثل أي عضلة، يمكن أن تتعرض للإصابة. عندما تتضرر أنسجة القلب بسبب نوبة قلبية أو ارتفاع ضغط الدم، يحاول الجسم إصلاح الجرح عن طريق وضع نسيج ندبي. هذه العملية، المعروفة باسم التليف، يقوم بها خلايا متخصصة تسمى الخلايا الليفية (fibroblasts). في القلب السليم، تكون هذه الخلايا هادئة وتساعد في الحفاظ على بنية العضو. ولكن عندما يتعرض القلب للإجهاد، تستيقظ هذه الخلايا، وتتحول إلى حالة أكثر نشاطًا، وتبدأ في بناء شبكة كثيفة من الألياف لتمسك القلب معًا. وبينما يكون هذا النسيج الندبي ضروريًا لمنع القلب من التفكك، إلا أن وجود الكثير منه يجعل القلب صلبًا وغير قادر على ضخ الدم بفعالية. لعقود من الزمن، لاحظ الأطباء والعلماء أن الرجال والنساء يعانون من أمراض القلب بشكل مختلف؛ حيث غالبًا ما يصاب النساء بتسمك في جدار القلب، بينما يميل الرجال أكثر إلى تمدد حجرة القلب وترققها. تشير هذه الاختلافات إلى أن البيولوجيا تلعب دورًا أعمق من مجرد وجود الهرمونات الذكرية أو الأنثوية، مما يوحي بأن المخطط الجيني داخل خلايانا قد يكون هو المحرك لهذه النتائج المتباينة.

لقد سعى فريق من الباحثين في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو، لفك رموز هذا اللغز المعقد. أرادوا معرفة ما إذا كانت الاختلافات في ندبات القلب ناتجة عن الهرمونات الجنسية التي تنتجها المبيضات أو الخصيتين، أم أنها مدفوعة مباشرة بالكروموسومات الجنسية — وهي أزواج X و Y التي تحدد الجنس البيولوجي. ولحل ذلك، استخدموا مجموعة خاصة من الفئران تُعرف باسم "الأنماط الجينية الأربعة الأساسية" (Four Core Genotypes). في هذه الفئران، استطاع الباحثون دمج الكروموسومات والخصى بشكل مستقل؛ حيث صنعوا فئرانًا ذات جينات ذكرية (XY) ولكن بمبايض أنثوية، وفئرانًا ذات جينات أنثوية (XX) ولكن بخصى ذكرية، بالإضافة إلى التوليفات القياسية. سمح هذا بعزل تأثير الكروموسومات عن تأثير الهرمونات.

بعد ذلك، أخذ الباحثون خلايا قلب من هذه الفئران وزرعوها في طبق مختبري. ومع ذلك، لم يستخدموا طبقًا بلاستيكيًا قياسيًا، لأنه صلب للغاية ويمكن أن يخدع الخلايا لتتصرف بشكل غريب. بدلاً من ذلك، استخدموا "جل" (gel) مصنعًا خصيصًا يمكن ضبطه ليشعر تمامًا مثل أنسجة القلب السليمة أو مثل النسيج المتليف الصلب الموجود في القلب المصاب. كان أحد إصدارات الجل ناعمًا، يحاكي قلبًا سليمًا بصلابة تبلغ حوالي 3.86 كيلوباسكال، بينما كان الإصدار الآخر أكثر صلابة بكثير، حيث يحاكي قلبًا متليفًا بصلابة تقارب 69.56 كيلوباسكال. ومن خلال وضع الخلايا على هذه الأنواع من الجل، تمكن الفريق من مراقبة كيفية تفاعل الخلايا مع البيئة الفيزيائية دون تدخل الهرمونات المنتشرة في الجسم.

ما وجدوه كان فصلًا واضحًا للأدوار. فعندما نمت الخلايا على الجل الصلب، أصبح التركيب الجيني للخلية نفسها هو العامل المهيمن. أظهرت الخلايا ذات الكروموسومين X، بغض النظر عما إذا كانت قادمة من فأر بخصى ذكرية أو أنثوية، ميلًا أقوى للتنشط؛ حيث قامت ببناء المزيد من الألياف الهيكلية التي تشكل النسيج الندبي، وفعّلت مفاتيح داخلية محددة تخبر الخلية بأن تصبح صلبة. يشير هذا إلى أن عدد الكروموسومات X يؤثر بشكل مباشر على كيفية استجابة خلية القلب للإجهاد الفيزيائي الناتج عن تصلب القلب.

من ناحية أخرى، تحكم الأعضاء التناسلية، أو الخصى، مجموعة مختلفة من السلوكيات. فقد أفرزت الخلايا إشارات كيميائية مختلفة اعتمادًا على ما إذا كانت قادمة من خصى ذكرية أو أنثوية. فالخلايا من الخصى الذكرية أفرزت المزيد من البروتينات الالتهابية، والتي يمكن أن تجذب الخلايا المناعية وتؤدي إلى مزيد من الضرر. أما الخلايا من الخخصى الأنثوية، فقد أفرزت المزيد من البروتينات التي تبني النسيج الندبي نفسه، مثل الكولاجين-1 والفايبرونكتين. وهذا يعني أنه بينما تملي الكروموسومات كيف تتقسى الخلية فيزيائيًا، فإن الهرمونات من الخصى تملي ما هي الرسائل الكيميائية التي ترسلها الخلية إلى جيرانها.

كما بحثت الدراسة في الجينات المحددة داخل هذه الخلايا. ووجدوا أن الجينات الموجودة على الكروموسوم X، والتي توجد بجرعة مضاعفة في خلايا XX، كانت أكثر نشاطًا على الأسطح الصلبة (الجل الصلب). وعلى العكس من ذلك، ارتبطت الجينات الموجودة على الكروموسوم Y، الموجودة فقط في خلايا XY، بمسارات مختلفة. وأكد الباحثون أن هذه الاختلافات الجينية لم تكن مجرد نتيجة للهرمونات في الجسم، بل كانت خصائص جوهرية في الخلايا نفسها. ومن خلال استخدام هذه الأنواع من الجل القابل للضبط، أثبت الفريق أن البيئة الفيزيائية للقلب تتفاعل مع الجنس الجيني لتحديد كيفية تطور مرض القلب.

يوفر هذا العمل طريقة جديدة للنظر إلى أمراض القلب، حيث يظهر أن الإجابة ليست ببساطة "ذكر" أو "أنثى"، بل هي مزيج من التعليمات الجينية والإشارات الهرمونية. وتشير النتائج إلى أن العلاجات المستقبلية لتندب القلب قد تحتاج إلى أن تكون مصممة ليس فقط بناءً على جنس المريض، بل بناءً على المحركات الجينية والهرمونية المحددة المؤثرة في قلبه. ومن خلال فهم أن الكروموسومات والخصى يسحبان روافع مختلفة في عملية إصلاح القلب، يمكن للعلماء البدء في تصميم علاجات تستهدف الآلية الصحيحة للمريض المناسب، مما قد يؤدي إلى طرق أكثر فعالية لمنع القلب من أن يصبح صلبًا للغاية لدرجة تعيقه عن العمل.