Sex chromosome and gonadal regulation of cardiac myofibroblast activation decoupled using mechanically tunable hydrogels and the Four Core Genotypes model

Il cuore è un muscolo che non riposa mai e, come ogni muscolo, può essere danneggiato. Quando il tessuto cardiaco viene ferito da un attacco di cuore o da un'ipertensione, il corpo tenta di riparare la ferita depositando tessuto cicatriziale. Questo processo, noto come fibrosi, è portato avanti da cellule specializzate chiamate fibroblasti. In un cuore sano, queste cellule sono silenziose e aiutano a mantenere la struttura dell'organo. Ma quando il cuore è sotto stress, si risvegliano, si trasformano in uno stato più attivo e iniziano a costruire una densa rete di fibre per tenere insieme il cuore. Sebbene questo tessuto cicatriziale sia necessario per evitare che il cuore si sfaldi, un eccesso di esso rende il cuore rigido e incapace di pompare il sangue efficacemente. Per decenni, medici e scienziati hanno osservato che uomini e donne sperimentano la malattia cardiaca in modo differente. Le donne sviluppano spesso un ispessimento della parete cardiaca, mentre gli uomini sono più inclini all'allargamento e all'assottigliamento delle camere cardiache. Queste differenze suggeriscono che la biologia giochi un ruolo più profondo rispetto alla semplice presenza di ormoni maschili o femminili, lasciando intendere che il vero progetto genetico all'interno delle nostre cellule possa guidare questi risultati distinti.

Un team di ricercatori dell'Università della California, San Diego, si è posto l'obiettivo di sbrogliare questo complesso mistero. Volevano sapere se le differenze nella cicatrizzazione del cuore fossero causate dagli ormoni sessuali prodotti dalle ovaie o dai testicoli, o se fossero guidate direttamente dai cromosomi sessuali — le coppie X e Y che determinano il sesso biologico. Per risolvere la questione, hanno utilizzato un gruppo speciale di topi noti come i "Four Core Genotypes". In questi topi, i ricercatori potevano combinare cromosomi e gonadi in modo indipendente. Hanno creato topi che erano geneticamente maschi (XY) ma con ovaie femminili, e topi che erano geneticamente femmine (XX) ma con testicoli maschili, insieme alle combinazioni standard. Ciò ha permesso di isolare l'influenza dei cromosomi da quella degli ormoni.

I ricercatori hanno poi prelevato cellule cardiache da questi topi e le hanno coltivate in un piatto di laboratorio. Tuttavia, non hanno utilizzato un normale piatto di plastica, che è troppo duro e può trarre in inganno le cellule inducendo comportamenti anomali. Al posto di ciò, hanno utilizzato un gel su misura che potesse essere regolato per simulare esattamente il tessuto cardiaco sano o il tessuto rigido e cicatriziale tipico di un cuore malato. Una versione del gel era morbida, imitando un cuore sano con una rigidità di circa 3,86 kilopascal, mentre l'altra era molto più rigida, imitando un cuore fibrotico a circa 69,56 kilopascal. Posizionando le cellule su questi gel, il team ha potuto osservare come le cellule reagivano all'ambiente fisico senza l'interferenza degli ormoni circolanti nel corpo.

Ciò che hanno scoperto è stata una chiara separazione dei ruoli. Quando le cellule venivano coltivate sul gel rigido, la costituzione genetica della cella stessa diventava il fattore dominante. Le cellule con due cromosomi X, indipendentemente dal fatto che provenissero da un topo con organi riproduttivi maschili o femminili, mostravano una maggiore tendenza ad attivarsi. Costruivano più fibre strutturali che compongono il tessuto cicatriziale e attivavano specifici interruttori interni che dicono alla cellula di diventare rigida. Questo suggerisce che il numero di cromosomi X influenzi direttamente il modo in cui una cellula cardiaca risponde allo stress fisico di un cuore che si irrigidisce.

D'altro canto, gli organi riproduttivi, o gonadi, controllavano un insieme diverso di comportamenti. Le cellule secrete da gonadi diverse rilasciavano segnali chimici differenti a seconda che provenissero da un maschio o da una femmina. Le cellule provenienti da gonadi maschili rilasciavano più proteine infiammatorie, che possono attirare le cellule immunitarie e causare ulteriori danni. Le cellule provenienti da gonadi femminili rilasciavano più delle proteine che costruiscono il tessuto cicatriziale stesso, come il collagene-1 e la fibronectina. Ciò significa che, mentre i cromosomi dettano come la cellula si indurisce fisicamente, le gonadi determinano quali messaggi chimici la cellula invia ai suoi vicini.

Lo studio ha anche esaminato i geni specifici all'interno di queste cellule. Hanno scoperto che i geni sul cromosoma X, presenti in doppia dose nelle cellule XX, erano più attivi sui gel rigidi. Al contrario, i geni sul cromosoma Y, presenti solo nelle cellule XY, erano legati a percorsi differenti. I ricercatori hanno confermato che queste differenze genetiche non erano solo il risultato degli ormoni nel corpo, ma erano proprietà intrinseche delle cellule stesse. Utilizzando questi gel regolabili, il team ha dimostrato che l'ambiente fisico del cuore interagisce con il sesso genetico per determinare come progredisca la malattia cardiaca.

Questo lavoro fornisce un nuovo modo di guardare alla malattia cardiaca, mostrando che la risposta non è semplicemente "maschio" o "femmina", ma una combinazione di istruzioni genetiche e segnali ormonali. I risultati suggeriscono che i futuri trattamenti per la cicatrizzazione cardiaca potrebbero dover essere personalizzati non solo in base al sesso del paziente, ma in base ai driver genetici e ormonali specifici in gioco nel suo cuore. Comprendendo che i cromosomi e le gonadi azionano leve diverse nel processo di riparazione del cuore, gli scienziati possono iniziare a progettare terapie che mirino al meccanismo corretto per il paziente giusto, portando potenzialmente a modi più efficaci per prevenire che il cuore diventi troppo rigido per funzionare.