Sex chromosome and gonadal regulation of cardiac myofibroblast activation decoupled using mechanically tunable hydrogels and the Four Core Genotypes model

El corazón es un músculo que nunca descansa y, como cualquier músculo, puede lesionarse. Cuando el tejido cardíaco se daña debido a un ataque al corazón o a la presión arterial alta, el cuerpo intenta reparar la herida depositando tejido cicatricial. Este proceso, conocido como fibrosis, es llevado a cabo por células especializadas llamadas fibroblastos. En un corazón sano, estas células están tranquilas y ayudan a mantener la estructura del órgano. Pero cuando el corazón está bajo estrés, ellas se activan, se transforman en un estado más activo y comienzan a construir una red densa de fibras para mantener unido el corazón. Si bien este tejido cicatricial es necesario para evitar que el corazón se desmorone, el exceso del mismo hace que el corazón se vuelva rígido e incapaz de bombear sangre de manera efectiva. Durante décadas, los médicos y científicos han observado que los hombres y las mujeres experimentan la enfermedad cardíaca de manera diferente. Las mujeres a menudo desarrollan un engrosamiento de la pared del corazón, mientras que los hombres son más propensos a que la cámara cardíaca se estire y se adelgace. Estas diferencias sugieren que la biología juega un papel más profundo que la simple presencia de hormonas masculinas o femeninas, insinuando que el mismísimo plano genético dentro de nuestras células podría estar impulsando estos resultados distintos.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California, San Diego, se propuso desentrañar este complejo misterio. Querían saber si las diferencias en la cicatrización del corazón eran causadas por las hormonas sexuales producidas por los ovarios o los testículos, o si eran impulsadas directamente por los cromosomas sexuales, los pares X e Y que determinan el sexo biológico. Para resolver esto, utilizaron un grupo especial de ratones conocidos como los Cuatro Genotipos Centrales (Four Core Genotypes). En estos ratones, los investigadores podían combinar y mezclar cromosomas y gónadas de forma independiente. Crearon ratones que eran genéticamente masculinos (XY) pero tenían ovarios femeninos, y ratones que eran genéticamente femeninos (XX) pero tenían testículos masculinos, junto con las combinaciones estándar. Esto permitió a los investigadores aislar la influencia de los cromosomas de la influencia de las hormonas.

Posteriormente, los investigadores tomaron células cardíacas de estos ratones y las cultivaron en una placa de laboratorio. Sin embargo, no utilizaron un plato de plástico estándar, que es demasiado duro y puede engañar a las células para que se comporten de manera extraña. En su lugar, utilizaron un gel hecho a medida que podía ajustarse para sentirse exactamente como el tejido cardíaco sano o como el tejido rígido y cicatrizado que se encuentra en un corazón enfermo. Una versión del gel era blanda, imitando un corazón sano con una rigidez de aproximadamente 3.86 kilopascales, mientras que la otra era mucho más rígida, imitando un corazón fibrótico con aproximadamente 69.56 kilapascales. Al colocar las células en estos geles, el equipo pudo observar cómo reaccionaban las células al entorno físico sin la interferencia de las hormonas circulantes del cuerpo.

Lo que encontraron fue una clara separación de roles. Cuando las células se cultivaron en el gel rígido, la composición genética de la propia célula se convirtió en el factor dominante. Las células con dos cromosomas X, independientemente de si provenían de un ratón con órganos reproductores masculinos o femeninos, mostraron una mayor tendencia a activarse. Construyeron más de las fibras estructurales que componen el tejido cicatricial y encendieron interruptores internos específicos que le dicen a la célula que se vuelva rígida. Esto sugiere que el número de cromosomas X influye directamente en cómo una célula cardíaca responde al estrés físico de un endurecimiento del corazón.

Por otro lado, los órganos reproductores, o gónadas, controlaban un conjunto diferente de comportamientos. Las células secretaron diferentes señales químicas dependiendo de si provenían de una gónada masculina o femenina. Las células de gónadas masculinas liberaron más proteínas inflamatorias, las cuales pueden atraer células inmunitarias y provocar un mayor daño. Las células de gónadas femeninas liberaron más de las proteínas que construyen el propio tejido cicatricial, como el colágeno-1 y la fibronectina. Esto significa que, mientras los cromosomas dictan cómo se endurece físicamente la célula, las hormonas de las gónadas dictan qué mensajes químicos envía la célula a sus vecinas.

El estudio también analizó los genes específicos dentro de estas células. Encontraron que los genes en el cromosoma X, que están presentes en dosis doble en las células XX, eran más activos en los geles rígidos. Por el contrario, los genes en el cromosoma Y, presentes solo en las células XY, estaban vinculados a diferentes vías. Los investigadores confirmaron que estas diferencias genéticas no eran solo un resultado de las hormonas en el cuerpo, sino propiedades intrínsecas de las propias células. Al utilizar estos geles ajustables, el equipo demostró que el entorno físico del corazón interactúa con nuestro sexo genético para determinar cómo progresa la enfermedad cardíaca.

Este trabajo proporciona una nueva forma de ver la enfermedad cardíaca, mostrando que la respuesta no es simplemente "masculina" o "femenina", sino una combinación de instrucciones genéticas y señales hormonales. Los hallazgos sugieren que los futuros tratamientos para la cicatrización cardíaca podrían necesitar adaptarse no solo al sexo del paciente, sino a los impulsores genéticos y hormonales específicos en juego. Al comprender que los cromosomas y las gónadas accionan palancas diferentes en el proceso de reparación del corazón, los científicos pueden comenzar a diseñar terapias que apunten al mecanismo correcto para el paciente adecuado, lo que potencialmente conducirá a formas más efectivas de prevenir que el corazón se vuelva demasiado rígido para funcionar.