Estradiol Modulates Cytotoxic Responses to Topoisomerase II Targeting Agents in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer Cells

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات، يدفع الكثير منها بروتين محدد يسمى مستقبل الإستروجين. فعندما يكون هذا المستقبل موجوداً، فإنه يعمل كمفتاح يخبر الخلايا السرطانية بالنمو عندما تواجه هرمون الإستروجين. ولعقود من الزمن، كان النهج القياسي لعلاج هذه السرطانات هو حظر ذلك المفتاح، مما يحرم الخلايا من الإشارة التي تحتاجها للتكاثر. ومع ذلك، ثمة مفارقة غريبة وقائمة منذ فترة طويلة في المختبر: فبينما تغذي المستويات المنخفضة من الإستروجين هذه الأورام، فإن جرعات عالية جداً من الهرمون نفسه يمكن أن تقتلها بالفعل. وكان العلماء يعلمون منذ فترة أن تأثير الجرعة العالية هذا يحدث، لكن الآلية وراء ذلك ظلت لغزاً. وكان السؤال هو ما إذا كان موت الخلايا هذا حادثاً عشوائياً أم عملية بيولوجية محددة يمكن تسخيرها لتحسين العلاج.

وضع فريق من الباحثين في جامعة أوكلاهوما هدفاً لحل هذا اللغز من خلال النظر في إنزيم محدد يسمى "توبويزوميراز II" (topoisomerase II). يعمل هذا الإنزيم كأداة جزيئية تقوم بقطع وإعادة لصق خيوط الحمض النووي (DNA) مؤقتاً لفك تشابكها أثناء انقسام الخلايا وقراءة الجينات. وفي الظروف العادية، تكون هذه القطوع عابرة وغير ضارة. ومع ذلك، تعمل بعض أدوية العلاج الكيميائي، مثل دوكسوروبيسين (doxorubicin)، عن طريق حبس الإنزيم بطريقة تحول هذه القطوع المؤقتة إلى كسور دائمة ومميتة في الحمض النووي. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت الجرعات العالية من الإستروجين التي تقتل خلايا سرطان الثدي تفعل ذلك من خلال إجبار هذا الإنزيم نفسه على إحداث الكثير من الكسور، وإذا كان الأمر كذلك، ما إذا كان الإستروجين يمكن أن يجعل أدوية العلاج الكيميائي الموجودة تعمل بشكل أفضل.

وللتحقيق في ذلك، عمل العلماء مع نوعين شائعين من خلايا سرطان الثدي الحساسة للإستروجين في المختبر. تأكدوا أولاً من أن إغراق هذه الخلايا بتركيزات عالية من الإستروجين يؤدي بالفعل إلى قتلها، لكن الخلايا استجابت بشكل مختلف للجرعة؛ حيث تطلب أحد خطوط الخلايا تركيزاً أعلى بكثير من الإستروجين لكي يموت، مما يشير إلى أن الحساسية تجاه الهرمون تختلف حتى ضمن نفس فئة السرطان. وعندما أضاف الباحثون الدوكسوروبيسين إلى المزيج، لاحظوا تغيراً مذهلاً. فقد جعل وجود الإستروجين خلايا السرطان أكثر عرضة للخطر أمام دواء العلاج الكيميائي بشكل كبير. ففي أحد الخطوط الخلوية، انخفضت كمية الدواء اللازمة لقتل نصف الخلايا بأكثر من النصف عند وجود الإستروجين. وفي الخط الآخر، زادت الحساسية بشكل أكبر بكثير مع ارتفاع تركيز الإستروجين. وأشار هذا إلى أن الإستروجين لم يكن يقتل الخلايا بمفرده فحسب، بل كان يساعد دواء العلاج الكيميائي بنشاط في أداء مهمته.

ولإثبات أن هذا التأثير يعتمد تحديداً على إنزيم "توبويزوميراز II"، أدخل الباحثون نوعاً مختلفاً من الأدوية، وهو مثبط حفزي (catalytic inhibitor). وبخلاف سموم العلاج الكيميائي التي تحبس الإنزيم، فإن هذا المثبط يوقف الإنزيم ببساطة عن العمل، مما يمنعه من قطع الحمض النووي في المقام الأول. وعندما عالجوا خلايا السرطان بهذا المثبط جنباً إلى جنب مع الإستروجين عالي الجرعة، تلاشى تأثير القتل الناتج عن الإستروجين. عاشت الخلايا بشكل أفضل بكثير، كما لو أن الإستروجين قد فقد قوته. كانت هذه النتيجة حاسمة لأنها استبعدت فكرة أن الإستروجين يقتل الخلايا من خلال مسار آخر غير متعلق به. بدلاً من ذلك، أظهرت أن موت الخلايا كان يعتمد كلياً على قدرة الإنزيم على قطع الحمض النووي.

تشير الدراسة إلى أن الجرعات العالية من الإستروجين تجبر الخلايا السرطانية على الإفراط في استخدام إنزيم قطع الحمض النووي هذا، مما يخلق مستوى من الضرر لا تستطيع الخلايا إصلاحه. وعند إضافة أدوية العلاج الكيميائي، فإنها تحبس الإنزيم في مكانه على الحمض النووي المكسور، محولةً ضغطاً يمكن السيطرة عليه إلى كارثة مميتة. وجد الباحثون أنه بينما يمكن للإستروجين وحده أن يقتل الخلايا، فإنه يفعل ذلك من خلال استغلال هذا الضعف المحدد في آليات الخلية. وتوحي النتائج بأن الطريقة التي يقتل بها الإستروجين هذه الخلايا السرطانية ليست لغزاً من السمية العشوائية، بل هي آلية دقيقة تتضمن نشاط الإنزيم نفسه.

يقدم هذا العمل منظوراً جديداً لكيفية التفكير في السرطانات المدفوعة بالهرمونات. فهو يشير إلى أن الآلية ذاتها التي تستخدمها الخلايا لقراءة تعليماتها الجينية يمكن أن تُستخدم ضدها عندما يتم دفعها إلى أقصى الحدود. وبينما أُجريت الدراسة في بيئة مختبرية باستخدام مستنبتات خلوية وليس على المرضى، فإن النتائج توفر تفسيراً بيولوجياً واضحاً لظاهرة لوحظت منذ عقود. ويخلص الباحثون إلى أن الإستروجين يمكن أن يزيد من حساسية هذه الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي، ولكن فقط لأنه يدفع الخلايا إلى إحداث النوع المحدد من ضرر الحمض النووي الذي صُممت الأدوة لاستغلاله. ويشيرون إلى أن الخطوة التالية ستكون لمعرفة ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في الكائنات الحية وما إذا كانت هذه المعرفة ستؤدي في النهاية إلى استراتيجيات علاجية أفضل للمرضى.