Estradiol Modulates Cytotoxic Responses to Topoisomerase II Targeting Agents in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer Cells

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van condities, waarvan er velen worden gedreven door een specifiek eiwit genaamd de oestrogeenreceptor. Wanneer deze receptor aanwezig is, werkt het als een schakelaar die kankercellen vertelt om te groeien wanneer ze in contact komen met het hormoon oestrogeen. Decennialang is de standaardaanpak bij de behandeling van deze kankers geweest om die schakelaar te blokkeren, waardoor de cellen worden beroofd van het signaal dat ze nodig hebben om te vermenigvuldigen. Toch bestaat er een nieuwsgierige en langdurige paradox in het laboratorium: terwijl lage niveaus van oestrogeen deze tumoren voedt, kunnen zeer hoge doses van hetzelfde hormoon ze juist doden. Wetenschappers weten al enige tijd dat dit effect bij hoge doses optreedt, maar het mechanisme erachter bleef een mysterie. De vraag was of deze celsterfte een toevallig ongeluk is of een specifiek biologisch proces dat kan worden ingezet om de behandeling te verbeteren.

Een team onderzoekers aan de Universiteit van Oklahoma zette zich scharpe om dit puzzelstuk op te lossen door te kijken naar een specifiek enzym genaamd topoisomerase II. Dit enzym werkt als een moleculaire tool die tijdelijk DNA-strengen doorsnijdt en weer aan elkaar verbindt om ze te ontwarren tijdens celdeling en het aflezen van genen. Onder normale omstandigheden zijn deze sneden vluchtig en onschadelijk. Bepaalde chemotherapiemedicijnen, zoals doxorubicine, werken echter door het enzym op een manier te vangen waardoor deze tijdelijke sneden veranderen in permanente, dodelijke breuken in het DNA. De onderzoekers wilden weten of de hoge doses oestrogeen die borstkankercellen doden, dit doen door dit specifieke enzym te dwingen te veel breuken te maken, en of oestrogeen bestaande chemotherapiemedicijnen effectiever kan maken.

Om dit te onderzoeken, werkten de wetenschappers met twee veelvoorkomende soorten oestrogeengevoelige borstkankercellen in het laboratorium. Eerst bevestigden ze dat het overspoelen van deze cellen met hoge concentraties oestrogeen de cellen inderdaad doodde, maar de cellen reageerden verschillend op de dosis. Eén type cellijn had een veel hogere concentratie oestrogeen nodig om te sterven dan de andere, wat suggereert dat de gevoeligheid voor het hormoon varieert, zelfs binnen dezelfde categorie kanker. Wanneer de onderzoekers doxorubicine aan de mix toevoegden, observeerden ze een opvallende verandering. De aanwezigheid van oestrogeen maakte de kankercellen aanzienlijk kwetsbaarder voor het chemotherapiemedicijn. In één cellijn daalde de hoeveelheid medicijn die nodig was om de helft van de cellen te doden met meer dan de helft wanneer oestrogeen aanwezig was. In de andere cellijn nam de gevoeligheid nog dramatischer toe naarmate de oestrogeenconcentratie steeg. Dit gaf aan dat oestrogeen de cellen niet alleen op eigen kracht doodde, maar ook actief hielp om de chemotherapiemedicijnen hun werk te laten doen.

Om te bewijzen dat dit effect specifiek rustte op het topoisomerase II-enzym, introduceerden de onderzoekers een ander soort medicijn, een katalytische remmer. In tegen tegenstelling tot chemotherapie-gifstoffen die het enzym vangen, stopt deze remmer simpelweg met het functioneren van het enzym, waardoor het het DNA niet eens kan doorsnijden in de eerste plaats. Wanneer ze de kankercellen met deze remmer samen met de hoge dosis oestrogeen behandelden, verdween het dodende effect van de oestrogeen. De cellen overleefden veel beter, alsof de oestrogeen haar kracht had verloren. Dit resultaat was cruciaal omdat het de mogelijkheid uitsloot dat oestrogeen de cellen doodde via een andere, ongerelateerde route. In plaats daarvan toonde het aan dat de celsterfte volledig afhankelijk was van het vermogen van het enzym om DNA door te snijden.

De studie suggt dat hoge doses oestrogeen de kankercellen dwingen om dit DNA-snijdende enzym te overmatig te gebruiken, waardoor een niveau van schade ontstaat dat de cellen niet kunnen herstellen. Wanneer chemotherapiemedicijnen worden toegevoegd, vergrendelen ze het enzym op de gebroken DNA, waardoor een beheersbare stress verandert in een fatale catastrofe. De onderzoekers ontdekten dat hoewel oestrogeen alleen de cellen kon doden, het dit deed door deze specifieke zwakte in de machinerie van de cel uit te buiten. De bevindingen impliceren dat de manier waarop oestrogeen deze kankercellen doodt, geen mysterie van willekeurige toxiciteit is, maar een precies mechanisme dat betrokken is bij de eigen activiteit van het enzym.

Dit werk biedt een nieuw perspectief op hoe men over hormoongedreven kankers kan denken. Het suggereert dat het zeer de mechanismen die cellen gebruiken om hun genetische instructies te lezen, tegen hen gebruikt kunnen worden wanneer ze te ver worden gepusht. Hoewel de studie werd uitgevoerd in een laboratoriumsetting met celculturen en niet bij patiënten, bieden de resultaten een duidelijke biologische verklaring voor een fenomeen dat al decennia wordt waargenomen. De onderzoekers concluderen dat oestrogeen deze kankercellen kan sensibiliseren voor chemotherapie, maar alleen omdat het de cellen ertoe drijft de specifieke soort DNA-schade te creëren waar de medicijnen voor ontworpen zijn. De volgende stap, merken zij op, zal zijn om te zien of deze bevindingen standhouden in levende organismen en of deze kennis uiteindelijk kan leiden tot betere behandelstrategieën voor patiënten.