Estradiol Modulates Cytotoxic Responses to Topoisomerase II Targeting Agents in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer Cells
यह अध्ययन दर्शाता है कि एस्ट्रैडियोल, TOP2-मध्यस्थता वाले डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के माध्यम से ER+ स्तन कैंसर कोशिकाओं में कोशिका मृत्यु को प्रेरित करता है, जिससे ये कोशिकाएं डॉक्सोरूबिसिन जैसे TOP2 पॉइजन के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं जबकि कैटेलिटिक TOP2 अवरोधक T638 के प्रति प्रतिरोधी हो जाती हैं।
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स्तन कैंसर कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक समूह है, जिनमें से कई एक विशिष्ट प्रोटीन द्वारा संचालित होती हैं जिसे एस्ट्रोजन रिसेप्टर कहा जाता है। जब यह रिसेप्टर मौजूद होता है, तो यह एक स्विच की तरह कार्य करता है जो कैंसर कोशिकाओं को तब बढ़ने का संकेत देता है जब वे हार्मोन एस्ट्रोजन के संपर्क में आती हैं। दशकों से, इन कैंसरों के उपचार के लिए मानक दृष्टिकोण उस स्विच को अवरुद्ध करना रहा है, जिससे कोशिकाओं को गुणा करने के लिए आवश्यक संकेत से वंचित किया जा सके। फिर भी, प्रयोगशाला में एक विचित्र और लंबे समय से चला आ रहा विरोधाभास मौजूद है: जबकि एस्ट्रोजन का निम्न स्तर इन ट्यूमर को बढ़ावा देता है, उसी हार्मोन की बहुत अधिक खुराक वास्तव में उन्हें मार सकती है। वैज्ञानिक काफी समय से जानते हैं कि उच्च-खुराक वाला यह प्रभाव होता है, लेकिन इसके पीछे का तंत्र एक रहस्य बना हुआ था। प्रश्न यह था कि क्या यह कोशिका मृत्यु एक आकस्मिक दुर्घटना है या एक विशिष्ट जैविक प्रक्रिया जिसे उपचार में सुधार के लिए उपयोग किया जा सकता है।
ओक्लाहोमा विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने 'टोपोइज़ोमेरेज़ II' नामक एक विशिष्ट एंजाइम पर ध्यान केंद्रित करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। यह एंजाइम एक आणविक उपकरण के रूप में कार्य करता है जो कोशिका विभाजन और जीन पढ़ने के दौरान डीएनए (DNA) स्ट्रैंड्स को सुलझाने के लिए उन्हें अस्थायी रूप से काटने और फिर से जोड़ने का काम करता है। सामान्य परिस्थितियों में, ये कट क्षणिक और हानिरहित होते हैं। हालांकि, कुछ कीमोथेरेपी दवाएं, जैसे कि डॉक्सोरूबिसिन (doxorubicin), इस एंजाइम को इस तरह से फंसा देती हैं जिससे ये अस्थायी कट स्थायी, घातक डीएनए विखंडन में बदल जाते हैं। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या एस्ट्रोजन की उच्च खुराक इन स्तन कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए इसी एंजाइम को बहुत अधिक कट लगाने के लिए मजबूर करती है, और यदि ऐसा है, तो क्या एस्ट्रोजन मौजूदा कीमोथेरेपी दवाओं को बेहतर ढंग से काम करने में मदद कर सकता है।
इसकी जांच करने के लिए, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में एस्ट्रोजन-संवेदनशील स्तन कैंसर के दो सामान्य प्रकारों के साथ काम किया। सबसे पहले उन्होंने पुष्टि की कि इन कोशिकाओं को उच्च सांद्रता वाले एस्ट्रोजन से भरने से वास्तव में वे मर जाती हैं, लेकिन कोशिकाएं खुराक के प्रति अलग तरह से प्रतिक्रिया देती हैं। एक प्रकार की सेल लाइन को मरने के लिए दूसरी की तुलना में बहुत अधिक सांद्रता वाले एस्ट्रोजन की आवश्यकता थी, जो यह दर्शाता है कि कैंसर की एक ही श्रेणी के भीतर भी हार्मोन के प्रति संवेदनशीलता भिन्न होती है। जब शोधकर्ताओं ने इसमें डॉक्सोरूबिसिन मिलाया, तो उन्होंने एक उल्लेखनीय परिवर्तन देखा। एस्ट्रोजन की उपस्थिति ने कैंसर कोशिकाओं को कीमोथेरेपी दवा के प्रति काफी अधिक संवेदनशील बना दिया। एक सेल लाइन में, एस्ट्रोजन की उपस्थिति में आधे सेल्स को मारने के लिए आवश्यक दवा की मात्रा आधी से भी कम हो गई। दूसरी में, जैसे-जैसे एस्ट्रोजन की सांद्रता बढ़ती गई, संवेदनशीलता और भी नाटकीय रूप से बढ़ गई। इससे संकेत मिला कि एस्ट्रोजन न केवल अपने आप कोशिकाओं को मार रहा है, बल्कि वह सक्रिय रूप से कीमोथेरेपी दवा को अपना काम करने में मदद कर रहा है।
यह सिद्ध करने के लिए कि यह प्रभाव विशेष रूप से टोपोइज़ोमेरेज़ II एंजाइम पर निर्भर करता है, शोधकर्ताओं ने एक अलग प्रकार की दवा, एक 'कैटेलिटिक इनहिबिटर' (catalytic inhibitor) का उपयोग किया। कीमोथेरेपी के जहरों के विपरीत, जो एंजाइम को फंसा देते हैं, यह इनहिबिटर केवल एंजाइम को काम करने से रोकता है, जिससे वह डीएनए को काटने से पहले ही रुक जाता है। जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को इस इनहिबिटर के साथ उच्च-खुराक वाले एस्ट्रोजन के साथ उपचारित किया, तो एस्ट्रोजन का मारने वाला प्रभाव गायब हो गया। कोशिकाएं बहुत बेहतर तरीके से जीवित रहीं, मानो एस्ट्रोजन ने अपनी शक्ति खो दी हो। यह परिणाम महत्वपूर्ण था क्योंकि इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि एस्ट्रोजन कोशिकाओं को किसी अन्य, असंबंधित मार्ग के माध्यम से मार रहा था। इसके बजाय, इसने दिखाया कि कोशिका मृत्यु पूरी तरह से एंजाइम की डीएनए काटने की क्षमता पर निर्भर थी।
अध्ययन बताता है कि एस्ट्रोजन की उच्च खुराक कैंसर कोशिकाओं को इस डीएनए-काटने वाले एंजाइम का अत्यधिक उपयोग करने के लिए मजबूर करती है, जिससे नुकसान का एक ऐसा स्तर पैदा होता है जिसे कोशिकाएं ठीक नहीं कर पाती हैं। जब कीमोथेरेपी दवाएं जोड़ी जाती हैं, तो वे एंजाइम को टूटे हुए डीएनए पर एक जगह लॉक कर देती हैं, जिससे एक प्रबंधनीय तनाव एक घातक आपदा में बदल जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि एस्ट्रोजन अकेले ही कोशिकाओं को मार सकता था, लेकिन इसने कोशिका की मशीनरी की इसी विशिष्ट कमजोरी का फायदा उठाया। निष्कर्ष बताते हैं कि एस्ट्रोजन इन कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए केवल इसलिए उपयोग किया जाता है क्योंकि यह कोशिकाओं को उस विशिष्ट प्रकार के डीएनए नुकसान को उत्पन्न करने के लिए प्रेरित करता है जिसका लाभ उठाने के लिए दवाएं बनाई गई हैं।
यह कार्य हार्मोन-संचालित कैंसर के बारे में सोचने का एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि जिस तंत्र का उपयोग कोशिकाएं अपने आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने के लिए करती हैं, उसे अत्यधिक दबाव डालने पर उनके विरुद्ध ही इस्तेमाल किया जा सकता है। हालांकि यह अध्ययन सेल कल्चर के साथ प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था न कि रोगियों पर, फिर भी परिणाम एक स्पष्ट जैविक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं जिसे दशकों से देखा जा रहा है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि एस्ट्रोजन इन कैंसर कोशिकाओं को कीमोथेरेपी के प्रति संवेदनशील बना सकता है, लेकिन केवल इसलिए क्योंकि यह कोशिकाओं को उस विशिष्ट प्रकार के डीएनए क्षति को उत्पन्न करने के लिए प्रेरित करता है जिसका लाभ उठाने के लिए दवाएं डिज़ाइन की गई हैं। उन्होंने उल्लेख किया कि अगला कदम यह देखना होगा कि क्या ये निष्कर्ष जीवित जीवों में भी सही साबित होते हैं और क्या यह ज्ञान अंततः रोगियों के लिए बेहतर उपचार रणनीतियों की ओर ले जा सकता है।
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