scRM: A single-cell foundation model trained on scRNA-seq reads

داخل كل خلية حية، يعمل مصنع حياة صاخب باستمرار، يقرأ التعليمات ويبني البروتينات. ولفهم كيفية عمل هذه المصانع، اعتمد العلماء لفترة طويلة على طريقة تعمل مثل موظف الإحصاء: حيث يقومون بعدّ عدد النسخ الموجودة من كل دليل تعليمات. هذا النهج، الذي ينتج قائمة بسيطة من الأرقام لآلاف الجينات، كان هو المعيار لدراسة الخلايا الفردية لسنوات. ومع ذلك، فإن طريقة الإحصاء هذه تتخلص من النص الفعلي للتعليمات؛ فهي تخبرك أن المصنع أنتج أربع نسخ من دليل معين، لكنها تتخلص من الصفحات نفسها، مما يؤدي إلى فقدان التفاصيل حول كيفية تحرير تلك الصفحات، أو أين تم قصها، أو ما إذا كانت تحتوي على أخطاء مطبعية. ولعقود من الزمن، قبل الباحثون هذا الفقد في التفاصيل باعتباره ثمن القدرة على دراسة آلاف الخلايا في وقت واحد، معتقدين أن النص الخام للشفيرة الوراثية كان معقدًا وفوضويًا للغاية بحيث لا يمكن تحليله مباشرة.

لقد تحدى فريق من الباحثين في "ألتوس لابس" (Altos Labs) وجامعة ميريلاند هذا الافتراض الذي ساد لفترة طويلة. فقد بنوا نوعًا جديدًا من الذكاء الاصطناعي يتخطى خطوة العد بالكامل. فبدلاً من أن يطلبوا من الكمبيوتر النظر في قائمة من الأرقام، قاموا بتغذيته بالنص الجيني الخام نفسه — أي التسلسلات الفعلية للحروف A وC وG وT التي تشكل جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) داخل الخلية. هذا النموذج الجديد، الذي أطلقوا عليه اسم scRM، يتعلم مباشرة من البيانات غير المعالجة، تمامًا مثل طالب يتعلم لغة من خلال قراءة الكتب الأصلية بدلاً من الملخصات. وقد وجد الباحثون أن هذا النهج لا يعمل فحسب، بل يسمح للنموذج بفهم نشاط الخلية بمستوى من التفصيل لم يكن ممكناً في السابق، وكل ذلك باستخدام جزء ضئيل من قدرة الحوسبة المطلوبة من الطرق القديمة.

يكمن جوهر هذا الاختراق في كيفية إعداد البيانات. في تجربة نموذجية، يلتقط العلماء المادة الوراثية من آلاف الخلايا الفردية. والمخرج الخام عبيد عبارة عن تدفق هائل من قطع النصوص القصيرة، كل منها يحمل علامة فريدة لتحديد الخلية التي جاءت منها. تقليديًا، تحاول الحواسيب أولاً مطابقة كل قطعة مع جينوم مرجعي، وهي عملية بطيئة وتتطلب خريطة موجودة مسبقًا لجينات الكائن الحي. يتجاوز الإطار الجديد هذا الأمر تمامًا؛ فهو يأخذ القطع الخام، ويجمعها حسب علامات الخلايا الخاصة بها، ويقوم بتجميعها في قطع نصية أطول ومتماسكة تسمى "الكونتيغز" (contigs). تمثل هذه "الكونتيغز" جزيئات mRNA الفعلية الموجودة في الخلية، وتحافظ على التسلسل الدقيق وأي اختلافات في كيفية ربط الجينات معًا. ثم يتم تغذية هذا النص المجمع مباشرة في نموذج الذكاء الاصطناعي، الذي يعامل الشفرة الوراثية كلغة يجب فهمها، وليس كقائمة يجب عدّها.

إن النموذج الذي بنوه، scRM، صغير بشكل مثير للدهشة؛ فهو يحتوي على 1.2 مليون إعداد قابل للضبط فقط، تُعرف باسم "المعلمات" (parameters). ولوضع هذا في المنظور، فإن النماذج الرائدة الأخرى في هذا المجال غالبًا ما تكون أكبر بمئات المرات، وتضم مئات الملايين من المعلمات، ويتم تدريبها على عشرات الملايين من الخلايا. في المقابل، درب الباحثون نموذجهم على 3,000 خلية فقط من عصبونات الفئران، في عملية استغرقت ساعة واحدة فقط على شريحة كمبيوتر واحدة عالية الأداء. ورغم صغر حجمه ومحدودية بيانات التدريب، إلا أن النموذج قدم أداءً ممتازًا بشكل ملحوظ. فعند اختباره في مهام مثل تحديد أنواع الخلايا أو التنبؤ بكيفية استجابة الخلايا للتغيرات الجينية، طابق أداء النماذج الضخمة التي تستهلك الكثير من البيانات. بل نجح أيضًا في تحديد أنواع الخلايا بشكل صحيح في أنواع لم يرها من قبل، مثل البشر والذباب والجرذان، ببساء لأنه تعلم اللغة العالمية للشفرة الوراثية بدلاً من حفظ قائمة محددة من أسماء الجينات.

لقد تجلت القوة الحقيقية لهذا النهج عندما نظر الباحثون في كيفية تفاعل الخلايا مع اضطرابات جينية محددة. في بعض الحالات، قد تغير الخلية الطريقة التي تربط بها تعليماتها الجينية معًا، مما ينتج نسخة مختلفة قليلاً من البروتين. طرق العد القديمة، التي لا ترى سوى العدد الإجمالي للتعليمات، لا يمكنها اكتشاف هذه التغييرات الهيكلية الدقيقة. ولأن scRM يقرأ التسلسل الفعلي، فإنه يستطيع رصد هذه الاختلافات. وفي التجارب التي تم فيها تعديل الخلايا لتغيير كيفية ربط جيناتها، اكتشف النموذج الجديد التغييرات بدقة أكبر من أي من النماذج الضخمة الحالية. وهذا يشير إلى أن النص الخام للشفرة الوراثية يحتوي على ثروة من المعلومات حول الوظيفة الخلوية تضيع عندما تُختزل البيانات إلى مجرد أعداد بسيطة.

يفتح هذا العمل بابًا جديدًا للبحث البيولوجي. فمن خلال إثبات أن النماذج يمكن تدريبها مباشرة على قراءات التسلسل الخام، أظهر الباحثون أنه من الممكن بناء أدوات قوية دون الحاجة إلى خريطة موجودة مسبقًا لجينات الكائن الحي. وهذا أمر مهم بشكل خاص لدراسة الفيروسات أو البكتيريا أو الكائنات النادرة التي ليس لها جينومات مرسومة جيدًا. كما أن الإطار فعال بما يكفي بحيث يمكنه السماح للعلماء بتدريب نماذج مخصصة على مجموعات البيانات الخاصة بهم، بدلاً من الاعتماد على نماذج عامة مدربة على مجموعات ضخمة وعامة من البيانات. وبينما يعد النموذج الحالي مجرد إثبات للمفهوم، يعتقد الباحثون أن توسيع نطاق هذا النهج يمكن أن يفتح آفاقًا لفهم أعمق لكيفية عمل الخلايا، ويكشف عن تفاصيل حول النشاط الجيني ظلت مخفية خلف حجاب طرق العد المبسطة. وتوضح الدراسة أنه في بعض الأحيان، لفهم قصة الحياة، يجب عليك قراءة النص الأصلي، وليس مجرد الملخص.