scRM: A single-cell foundation model trained on scRNA-seq reads

あらゆる生細胞の中では、生命の活気ある工場が、指示書を読み取り、タンパク質を構築するという仕事を絶え間なく行っています。これらの工場がどのように機能しているかを理解するために、科学者たちは長い間、国勢調査員のような役割を果たす手法に頼ってきました。それは、それぞれの指示書のコピーがいくつ存在するかを数えるという方法です。数千もの遺伝子に対して単純な数字のリストを作成するこのアプローチは、長年、個々の細胞を研究するための標準となってきました。しかし、この国勢調査的な手法は、指示書の実際のテキストを捨て去ってしまうのです。それは、ある工場が特定の解説書を4部作成したという事実は教えてくれますが、そのページ自体は破棄してしまうため、それらのページがどのように編集されたのか、どこで切り取られたのか、あるいは誤字が含まれていたのかといった詳細を失ってしまうのです。数十年にわたり、研究者たちは、遺伝コードの生のテキストはあまりに乱雑で複雑すぎるため、直接分析することは不可能であると考え、この詳細の喪失を、数千の細胞を同時に研究できることの代償として受け入れてきました。

Altos Labsとメリーランド大学の研究チームは、この長年の仮定に挑戦しました。彼らは、カウント（計数）のステップを完全にスキップする、新しい種類の人工知能を構築したのです。コンピュータに数字のリストを見せる代わりに、彼らは生の遺伝的テキストそのもの、つまり細胞内のRNAを構成するA、C、G、Tの文字の実際の配列を入力しました。scRMと呼ばれるこの新しいモデルは、要約ではなくオリジナルの本を読むことで言語を学ぶ学生のように、未加工のデータから直接学習します。研究者たちは、このアプローチが機能するだけでなく、以前は不可能であったレベルの詳細さで細胞の活動を理解できることを発見しました。しかも、従来のメソッドが必要とした計算能力のわずかな一部で実現したのです。

この画期的な成果の核心は、データの準備方法にあります。典型的な実験では、科学者は数千の個々の細胞から遺伝物質を捕捉します。生の出力は、どの細胞に由来するかを識別するためのユニークなコードが付与された、膨大な短いテキスト断片のストリームです。従来、コンピュータはまず、あらゆる断片をリファレンスゲノム（参照ゲノム）に照合しようと試みますが、これは低速であり、かつ生物の遺伝子の既成のマップを必要とするプロセスです。新しいフレームワークは、このプロセスを完全に回避します。それは生の断片を取り込み、それらを細胞タグごとにグループ化し、「コンティグ」と呼ばれるより長く一貫性のあるテキストの断片へと組み立てます。これらのコンティグは、細胞内に存在する実際のmRNA分子を表しており、遺伝子がどのようにスプライシング（接合）されたかという正確な配列や変異を保持しています。この組み立てられたテキストは、その後、遺伝コードを「数えるべきリスト」としてではなく、「理解すべき言語」として扱うAIモデルに直接投入されます。

彼らが構築したモデルであるscRMは、驚くほど小型です。それは、120万個の調整可能な設定（パラメータ）しか持っていません。これを比較するために言えば、この分野の他の主要なモデルは、しばしば数百倍も大きく、数億個のパラメータを持ち、数千万個の細胞で学習されています。対照的に、研究者たちはわずか3,000個のマウスニューロンを用いて、単一の高性能なコンピューターチップ上でわずか1時間というプロセスでこのモデルを訓練しました。その小ささと限られた学習データにもかかわらず、モデルの性能は極めて優秀でした。細胞型の特定や、遺伝的変化に対する細胞の反応予測といったタスクでテストされた際、それは大規模でデータ欲張りなモデルの性能に匹転しました。さらに、モデルは、人間、ハエ、ラットといった、一度も見せたことのない種に対しても、細胞型を正しく特定することに成功しました。これは、モデルが特定の遺伝子名を暗記したのではなく、遺伝コードの普遍的な言語を学んだためです。

このアプローチの真の力は、研究者が細胞が特定の遺伝的攪乱にどのように反応するかを調べたときに明らかになりました。ある場合、細胞は遺伝的な指示書を縫い合わせる方法を変更し、わずかに異なるバージョンのタンパク質を作り出すことがあります。指示書の総数しか見ない従来の計数法では、こうした微妙な構造の変化を検知できません。scRMは実際の配列を読み取るため、これらの違いを特定できるのです。細胞が遺伝子のスプライシング方法を変えるように操作された実験において、この新しいモデルは、既存の大規模なモデルよりも正確に変化を検知しました。このことは、遺伝コードの生のテキストには、データが単純なカウントに削減される際に失われてしまう、細胞機能に関する豊かな情報が含まれていることを示唆しています。

この研究は、生物学的研究に新しい扉を開きます。モデルが生のシーケンシングリードから直接学習できることを証明することで、研究者たちは、生物の既成のマップを必要とせずに強力なツールを構築できることを示しました。これは、ウイルス、細菌、またはゲノムが十分に解明されていない希少な生物を研究する上で特に重要です。また、このフレームワークは効率的であるため、科学者が大規模な公開コレクションで訓練された一般的なモデルに頼るのではなく、自分たちの特定のデータセットに基づいてカスタムモデルを訓練することを可能にします。現在のモデルは概念実証（プルーフ・オブ・コンセプト）ですが、研究者たちは、このアプローチをスケールアップすることで、細胞の仕組みに関するより深い理解を解き放ち、簡略化された計数法のベールの後ろに隠されていた遺伝活動の詳細を明らかにできると考えています。この研究は、生命の物語を理解するためには、時には要約ではなく、オリジナルのテキストを読まなければならないということを示しています。