Dated public evidence and known genes for retrospective evaluation of gene prioritization

في المشهد الواسع للطب الحديث، يحاول العلماء باستمرار التنبؤ بالجينات التي ستصبح أهدافاً للأدوية الجديدة. تخيل باحثاً يقف أمام مكتبة تحتوي على ملايين الكتب حول البيولوجيا البشرية، محاولاً تخمين أي مجلد تحديداً يحمل سر علاج مرض ما. وللقيام بهذه التخمينات، يبنون نماذج حاسوبية تتعلم من النجاحات الماضية: فهم ينظرون إلى الجينات المعروفة بالفعل بأنها أهداف فعالة للأدوية ويحاولون إيجاد الأنماط التي جعلتها ناجحة. والأمل هو أن تساعد هذه الأنماط في رصد الهدف العظيم التالي قبل حتى أن يُخترع الدواء. ومع ذلك، هناك فخ خفي ولكنه خطير في هذه العملية. فالمكتبات التي تستخدمها هذه النماذج ليست مجموعات ثابتة؛ بل هي مجموعات حية تنمو كل يوم. وبمجرد أن يصبح الجين مشهوراً ويتم تطوير دواء له، تتدفق معلومات جديدة حول ذلك الجين إلى قواعد البيانات. وإذا تعلم نموذج حاسوبي من قاعدة بيانات تم تحديثها بعد أن أصبح الجين مشهوراً، فقد يكون الأمر مجرد حفظ لحقيقة أن الجين مشهور، بدلاً من تعلم الأسباب البيولوجية التي تجعله فعالاً. هذا يشبه محاولة التنبؤ بفائز في سباق من خلال النظر إلى لوحة النتائج التي تسرد النتائج بالفعل؛ التنبؤ صحيح تقنياً، لكنه لا يخبرك شيئاً عن سرعة العداء أو استراتيجيته الفعلية.

هذه المشكلة، المعروفة باسم "تسرب المعلومات"، جعلت من الصعب الوثوق في أداء العديد من أدوات تحديد أولويات الجينات. لطالما اشتبه الباحثون في أن هذه الأدوات تحقق أداءً يتجاوز قدرتها الحقيقية لأنها "تلقي نظرة خاطفة" على المستقبل عن طريق الخطأ. ولحل هذه المشكلة، أنشأ فريق في شركة فايزر (Pfizer) مجموعة بيانات جديدة، موثقة زمنياً بدقة متناهية، تسمح للعلماء بإعادة تمثيل التاريخ تماماً كما حدث. فبدلاً من استخدام النسخة الحالية والمحدثة من قواعد البيانات العامة، تتيح هذه المورد الجديد للباحثين تجميد الزمن عند أي نقطة خلال العقد الماضي. يمكنهم مطالبة النموذج الحاسوبي بتقديم تنبؤ باستخدام المعلومات التي كانت متاحة علناً في تاريخ محدد فقط، ثم التحقق مما إذا كان النموذج قد نجح في تحديد الجينات التي أصبحت مشهورة لاحقاً. هذا النهج يجرد النموذج من ميزة معرفة النتيجة مسبقاً، ويجبر النماذج على الاعتماد على الإشارات البيولوجية الحقيقية بدلاً من ضجيج الأبحاث المتراكمة.

جوهر هذا العمل هو مجموعة ضخمة من جداول الأدلة التي تغطي أربعة مجالات طبية رئيسية: السرطان، ومرض التهاب الأمعاء، والتمثيل الغذائي، والصدفية. جمع الباحثون بيانات من عشرين مصدراً عاماً مختلفاً، مثل سجلات التجارب السريرية، وقواعد البيانات الجينية، وخرائط البروتين. ولكل معلومة في هذه الجداول، أرفقوا قطعتين حرجتين من البيانات الوصفية (metadata): تاريخ الإصدار وتصنيف "التسرب". يخبر تاريخ الإصدار الحاسوب بالضبط متى أصبحت هذه المعلومة متاحة للجمهور لأول مرة. أما تصنيف التسرب فيعمل كمرشح، حيث يصنف البيانات بناءً على مدى احتمالية تأثرها بتاريخ تطوير الأدوية. تمثل بعض نقاط البيانات بيولوجيا بحتة، مثل البنية الفيزيائية للبروتين أو موقعه في الجسم، والتي ستوجد بغض النظر عما إذا كان شخص ما قد حاول يوماً صنع دواء لها. بينما تمثل نقاط بيانات أخرى تاريخ البحث نفسه، مثل عدد الأوراق العلمية التي كُتبت عن جين ما أو عدد التجارب السريرية التي اختبرته. وهذه المجموعة الأخيرة مشبوهة للغاية لأن حجم البحث غالباً ما يزداد فقط بعد أن يصبح الجين مهماً.

من خلال تنظيم البيانات بهذه الطريقة، أنشأ الفريق خمس "مجموعات ميزات" (feature sets)، أو نسخاً من مجموعة البيانات، تتراوح من المجموعة الكاملة إلى نسخة "البيولوجيا فقط" التي تستبعد جميع تاريخ الأبحاث وسجلات تطوير الأدوية. وهذا يسمح للعلماء باختبار نماذجهم تحت ظروف مختلفة. يمكنهم معرفة ما إذا كان النموذج يعمل جيداً عندما يُسمح له فقط برؤية الحقائق البيولوجية الخام، أو إذا كان يؤدي بشكل جيد فقط عندما يُسمح له برؤية التاريخ المتراكم للدراسة البشرية. كما تتضمن مجموعة البيانات قائمة بـ 19 مجموعة من "الجينات المعروفة"، لكل منها تاريخ دقيق يحدد متى أصبح هذا الجين هدفاً معروفاً أو مرتبطاً بمرض لأول مرة. وبالنسبة لأهداف السرطان، فإن هذا التاريخ صارم للغاية: فهو اليوم الذي أظهر فيه سجل التجارب السريرية لأول مرة أن تجربة لهذا الجين المحدد قد بدأت، مما يضمن عدم قدرة النموذج على معرفة التجربة قبل أن تصبح علنية.

عندما اختبر الباحثون هذه الأدوات، وجدوا أن توقيت البيانات مهم للغاية. اكتشفوا أن العديد من الميزات التي تبدو مفيدة اليوم هي في الواقع مجرد انعكاسات لكيفية دراسة الجين. على سبيل المثال، فإن عدد الأوراق البحثية أو عدد الروابط التي يمتلكها الجين في شبكة ما يميل إلى الارتفاع الحاد بعد أن يصبح الجين هدفاً دوائياً. إذا استخدم النموذج هذه الميزات، فهو يستخدم مفتاح الإجابة. لقد كشفت مجموعة البيانات الجديدة أنه عندما تزيل هذه الميزات "التاريخية" وتنظر فقط إلى البيولوجيا التي كانت موجودة قبل أن يصبح الجين مشهوراً، فإن أداء العديد من النماذج ينخفض بشكل كبير. وهذا يشير إلى أن التقييمات السابقة لهذه الأدوات كانت على الأرج bubbles من التفاؤل لأنها لم تأخذ في الاعتبار هذا التسرب. لم يجدت الدراسة "رصاصة سحرية" واحدة تتنبأ بجميع أهداف الأدوية، لكنها قدمت طريقة صارمة للفصل بين الرؤية البيولوجية الحقيقية وضجيج حجم الأبحاث.

راجع الباحثون أيضاً موثوقية التواريخ والتسميات الخاصة بهم. لقد راجعوا يدوياً مئات سجلات التجارب السريرية لضمان دقة التواريخ التي حددوها للجينات. ووجدوا أنه بينما تكون الأنظمة الآلية جيدة بشكل عام، إلا أنها تخطئ أحياناً، خاصة عندما يتم تسجيل تجربة بعد أن بدأت بالفعل أو عندما يتم اختبار دواء لمرض مختلف عن المرض الذي تتم دراسته. ومن خلال تصحيح هذه التواريخ، ضمنوا أن "آلة الزمن" التي بنوها كانت دقيقة. كما تحققوا من أن الميزات البيولوجية، مثل حجم السطح الخارجي للبروتين، ظلت مستقرة بمرور الوقت ولم تتغير فجأة لمجرد أن الجين أصبح مشهوراً. هذا الاستقرار يؤكد أن الميزات القائمة على البيولوجيا موثوقة ولا تعاني من نفس مشاكل تسرب الوقت التي تعاني منها ميزات حجم البحث.

في النهاية، يوفر هذا العمل معياراً جديداً لكيفية اختبار النماذج الحاسوبية في علم الأحياء. إنه ينقل التركيز من السؤال: "هل يعمل هذا النموذج على بيانات اليوم؟" إلى "هل كان بإمكان هذا النموذج التنبؤ بهذه النتيجة إذا كان يعرف فقط ما كان معروفاً في ذلك الوقت؟". تتضمن مجموعة البيانات 183 إصداراً مؤرشفاً للموارد العامة، مما يسم ي لأي شخص إعادة بناء حالة المعرفة العلمية في أي نهاية ربع سنوي من عام 2016 إلى عام 2024. وهذا يعني أنه يمكن للعالم الآن أن يأخذ طريقة جديدة، ويختبرها مقابل البيانات كما كانت موجودة في عام 2018، ويرى ما إذا كانت ستنجح في تحديد الجينات التي أصبحت أهدافاً في عام 2020. إذا فشلت، فإن الطريقة ليست بالقوة التي بدت عليها. وإذا نجحت، فإن النتيجة أكثر مصداقية بكثير.

إن التداعيات المترتبة على هذا العمل عميقة بالنسبة لمستقبل اكتشاف الأدوية. فمن خلال استخدام مجموعات البيانات المؤرخة والخالية من التسرب، يمكن للباحثين التوقف عن بناء نماذج تقوم ببساطة بحفظ تاريخ العلم، والبدء في بناء نماذج تفهم حقاً بيولوجيا المرض. لا تضمن مجموعة البيانات العثور على دواء جديد غداً، لكنها تضمن أن الأدوات المستخدمة لإيجاده لا تخدع نفسها. إنها توفر طريقة للتمييز بين الإشارة التي هي بيولوجية حقاً والإشارة التي هي مجرد انعكاس لمدى الاهتمام الذي تلقاه الجين. في مجال تكون فيه الرهانات عالية والبيانات هائلة، تعد هذه الوضوح هو الأداة الأكثر قيمة على الإطلاق. لم يحل الباحثون مشكلة إيجاد أدوية جديدة، لكنهم بنوا بوصلة أفضل للرحلة، بوصلة تشير إلى الشمال الحقيقي بدلاً من التوجه نحو الأماكن التي كان فيها المسافرون الآخرون بالفعل.