Dated public evidence and known genes for retrospective evaluation of gene prioritization

आधुनिक चिकित्सा के विशाल परिदृश्य में, वैज्ञानिक लगातार यह अनुमान लगाने की कोशिश कर रहे हैं कि कौन से जीन नई दवाओं के लिए लक्ष्य बनेंगे। कल्पना कीजिए कि एक शोधकर्ता मानव जीव विज्ञान के बारे में लाखों पुस्तकों वाली एक लाइब्रेरी के सामने खड़ा है, और वह यह अनुमान लगाने की कोशिश कर रहा है कि किस विशिष्ट खंड (वॉल्यूम) में किसी बीमारी को ठीक करने का रहस्य छिपा है। इन अनुमानों को लगाने के लिए, वे कंप्यूटर मॉडल बनाते हैं जो पिछले सफलताओं से सीखते हैं: वे उन जीनों को देखते हैं जो पहले से ही प्रभावी ड्रग टारगेट (दवा के लक्ष्य) के रूप में ज्ञात हैं और उन पैटर्नों को खोजने की कोशिश करते हैं जिन्होंने उन्हें सफल बनाया। उम्मीद यह है कि ये पैटर्न उन्हें दवा के आविष्कार होने से पहले ही अगले महान लक्ष्य को पहचानने में मदद करेंगे। हालाँकि, इस प्रक्रिया में एक सूक्ष्म लेकिन खतरनाक जाल है। ये लाइब्रेरीज़ जिनका उपयोग मॉडल करते हैं, स्थिर नहीं हैं; वे जीवित संग्रह हैं जो हर दिन बढ़ते हैं। जैसे ही कोई जीन प्रसिद्ध होता है और उसके लिए कोई दवा विकसित होती है, उस जीन के बारे में नई जानकारी डेटाबेस में भर जाती है। यदि एक कंप्यूटर मॉडल ऐसे डेटाबेस से सीखता है जो जीन के प्रसिद्ध होने के बाद अपडेट किया गया था, तो वह केवल इस तथ्य को याद कर सकता है कि वह जीन प्रसिद्ध है, न कि उन जैविक कारणों को सीख सकता है जिनकी वजह से वह काम करता है। यह एक दौड़ के विजेता की भविष्यवाणी करने के लिए स्कोरबोर्ड को देखने जैसा है जिसमें पहले से ही परिणाम सूचीबद्ध हैं; भविष्यवाणी तकनीकी रूप से सही है, लेकिन यह आपको धावक की वास्तविक गति या रणनीति के बारे में कुछ भी नहीं बताती है।

"इन्फॉर्मेशन लीकेज" (सूचना का रिसाव) के रूप में जानी जाने वाली इस समस्या ने कई जीन-प्राथमिकता उपकरणों (जीन-प्रायोरिटाइजेशन टूल्स) के प्रदर्शन पर विश्वास करना कठिन बना दिया है। शोधकर्ता लंबे समय से संदेह कर रहे हैं कि ये उपकरण इसलिए अत्यधिक प्रदर्शन कर रहे हैं क्योंकि वे अनजाने में भविष्य में झाँक रहे हैं। इसे हल करने के लिए, फाइजर (Pfizer) की एक टीम ने एक नया, सावधानीपूर्वक टाइम-स्टैम्प किया गया डेटासेट बनाया है जो वैज्ञानिकों को इतिहास को बिल्कुल वैसे ही फिर से जीने की अनुमति देता है जैसे वह घटित हुआ था। सार्वजनिक डेटाबेस के वर्तमान, अपडेटेड संस्करण का उपयोग करने के बजाय, यह नया संसाधन शोधकर्ताओं को पिछले एक दशक में किसी भी बिंदु पर समय को फ्रीज करने की अनुमति देता है। वे कंप्यूटर मॉडल को एक विशिष्ट तिथि पर उपलब्ध जानकारी का उपयोग करके भविष्यवाणी करने के लिए कह सकते हैं, और फिर यह देख सकते हैं कि क्या मॉडल ने उन जीनों की सही पहचान की जो बाद में प्रसिद्ध हुए। यह दृष्टिकोण परिणाम जानने का लाभ छीन लेता है, जिससे मॉडल को संचित शोध के शोर के बजाय वास्तविक जैविक संकेतों पर निर्भर होने के लिए मजबूर किया जाता है।

इस कार्य का मूल कैंसर, सूजन संबंधी आंत्र रोग (इन्फ्लेमेटरी बाउल डिजीज), चयापचय (मेटाबॉलिज्म) और सोरायसिस के चार प्रमुख चिकित्सा क्षेत्रों को कवर करने वाली साक्ष्य तालिकाओं का एक विशाल संग्रह है। शोधकर्ताओं ने नैदानिक ​​परीक्षण रजिस्ट्रियों, आनुवंशिक डेटाबेस और प्रोटीन मानचित्रों जैसे बीस अलग-अलग सार्वजनिक स्रोतों से डेटा एकत्र किया। इन तालिकाओं के प्रत्येक जानकारी के टुकड़े के लिए, उन्होंने दो महत्वपूर्ण मेटाडेटा संलग्न किए: एक रिलीज की तारीख और एक "लीकेज" वर्गीकरण। रिलीज की तारीख कंप्यूटर को बताती है कि जानकारी का वह टुकड़ा पहली बार कब सार्वजनिक हुआ था। लीकेज वर्गीकरण एक फिल्टर के रूप में कार्य करता है, जो डेटा को इस आधार पर छांटता है कि दवा विकास के इतिहास से वह कितना पक्षपाती होने की संभावना रखता है। कुछ डेटा बिंदु शुद्ध जीव विज्ञान का प्रतिनिधित्व करते हैं, जैसे कि एक प्रोटीन की भौतिक संरचना या शरीर में उसका स्थान, जो इस बात से स्वतंत्र रूप से मौजूद रहेंगे कि कभी किसी ने उसके लिए दवा बनाने की कोशिश की है या नहीं। अन्य डेटा बिंदु स्वयं अनुसंधान के इतिहास का प्रतिनिधित्व करते हैं, जैसे कि एक जीन के बारे में कितने वैज्ञानिक पेपर लिखे गए हैं या कितने नैदानिक ​​परीक्षणों ने इसका परीक्षण किया है। बाद वाला समूह अत्यधिक संदिग्ध है क्योंकि अनुसंधान की मात्रा अक्सर तभी बढ़ती है जब कोई जीन पहले से ही महत्वपूर्ण माना जाने लगता है।

डेटा को इस तरह व्यवस्थित करके, टीम ने पूरे संग्रह से लेकर "बायोलॉजी-ओनली" (केवल जीव विज्ञान) संस्करण तक, पांच अलग-अलग "फीचर सेट्स" या डेटासेट के संस्करण बनाए। यह वैज्ञानिकों को विभिन्न स्थितियों के तहत अपने मॉडल का परीक्षण करने की अनुमति देता है। वे देख सकते हैं कि क्या एक मॉडल तब अच्छा काम करता है जब उसे केवल कच्चे जैविक तथ्यों को देखने की अनुमति दी जाती है, या क्या वह केवल तब अच्छा प्रदर्शन करता है जब उसे मानव अध्ययन के संचित इतिहास को देखने की अनुमति दी जाती है। डेटासेट में "ज्ञात जीनों" के 19 समूहों की एक सूची भी शामिल है, जिनमें से प्रत्येक के साथ एक सटीक तिथि है जो यह चिह्नित करती है कि वह जीन पहली बार ज्ञात लक्ष्य या रोग संबंध कब बना था। कैंसर लक्ष्यों के लिए, यह तिथि विशेष रूप से सख्त है: यह वह दिन है जब नैदानिक ​​परीक्षण रजिस्ट्री ने पहली बार दिखाया कि उस विशिष्ट जीन के लिए एक परीक्षण शुरू हुआ था, यह सुनिश्चित करते हुए कि मॉडल को परीक्षण के सार्वजनिक होने से पहले उसके बारे में पता न चले।

जब शोधकर्ताओं ने इन उपकरणों का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि डेटा का समय अत्यंत महत्वपूर्ण है। उन्होंने पाया कि कई विशेषताएं जो आज उपयोगी लगती हैं, वास्तव में इस बात का प्रतिबिंब हैं कि एक जीन का कितना अध्ययन किया गया है। उदाहरण के लिए, शोध पत्रों की संख्या या एक नेटवर्क में एक जीन के संबंधों की संख्या अक्सर एक जीन के ड्रग टारगेट बनने के बाद बढ़ जाती है। यदि कोई मॉडल इन विशेषताओं का उपयोग करता है, तो वह अनिवार्य रूप से उत्तर कुंजी (आंसर की) का उपयोग कर रहा है। नए डेटासेट ने खुलासा किया कि जब आप इन "इतिहास" विशेषताओं को हटा देते हैं और केवल उस जीव विज्ञान को देखते हैं जो जीन के प्रसिद्ध होने से पहले अस्तित्व में था, तो कई मॉडलों का प्रदर्शन काफी कम हो जाता है। यह सुझाव देता है कि इन उपकरणों के पिछले मूल्यांकन संभवतः बहुत आशावादी थे क्योंकि उन्होंने इस लीकेज को ध्यान में नहीं रखा था। अध्ययन ने एक भी जादुई समाधान (मैजिक बुलेट) नहीं पाया जो सभी ड्रग टारगेट की भविष्यवाणी करता हो, लेकिन इसने वास्तविक जैविक अंतर्दृष्टि को अनुसंधान की मात्रा के शोर से अलग करने का एक कठोर तरीका प्रदान किया है।

शोधकर्ताओं ने अपने स्वयं के तिथियों और लेबल की विश्वसनीयता की भी जांच की। उन्होंने सुनिश्चित करने के लिए सैकड़ों नैदानिक ​​परीक्षण रिकॉर्डों की मैन्युअल रूप से समीक्षा की कि उनके द्वारा सौंपी गई तिथियां सटीक हैं। उन्होंने पाया कि जबकि स्वचालित प्रणालियाँ आम तौर पर अच्छी होती हैं, वे कभी-कभी चूक कर देती हैं, विशेष रूप से तब जब एक परीक्षण शुरू होने के बाद पंजीकृत किया जाता है या जब एक दवा का परीक्षण किसी अन्य स्थिति के लिए किया जाता है। इन तिथियों को सुधारकर, उन्होंने यह सुनिश्चित किया कि उनके द्वारा बनाया गया "टाइम मशीन" सटीक है। उन्होंने यह भी सत्यापित किया कि जैविक विशेषताएं, जैसे कि एक प्रोटीन की बाहरी सतह का आकार, समय के साथ स्थिर रहता है और केवल इसलिए अचानक नहीं बदल जाता क्योंकि कोई जीन प्रसिद्ध हो गया है। यह स्थिरता पुष्टि करती है कि जीव विज्ञान-आधारित विशेषताएं विश्वसनीय हैं और शोध-मात्रा वाली विशेषताओं की तरह लीकेज की समस्या से ग्रस्त नहीं हैं।

अंततः, यह कार्य जीव विज्ञान में कंप्यूटर मॉडल का परीक्षण करने के लिए एक नया मानक प्रदान करता है। यह ध्यान को इस प्रश्न से हटाकर कि "क्या यह मॉडल आज के डेटा पर काम करता है?" इस प्रश्न पर केंद्रित करता है कि "क्या यह मॉडल इस परिणाम की भविष्यवाणी कर सकता था यदि इसे केवल वही पता होता जो उस समय ज्ञात था?" डेटासेट में सार्वजनिक संसाधनों के 183 आर्काइव किए गए संस्करण शामिल हैं, जो किसी को भी 2016 से 2024 तक के किसी भी तिमाही-अंत पर वैज्ञानिक ज्ञान की स्थिति को पुनर्गठित करने की अनुमति देते है। इसका मतलब है कि एक वैज्ञानिक अब एक नई विधि ले सकता है, उसे 2018 में मौजूद डेटा के विरुद्ध चला सकता है, और देख सकता है कि क्या वह 2020 में लक्ष्य बनने वाले जीनों की सफलतापूर्वक पहचान कर पाता। यदि यह विफल हो जाता है, तो वह विधि उतनी शक्तिशाली नहीं है जितनी दिखती थी। यदि यह सफल होता है, तो परिणाम बहुत अधिक विश्वसनीय है।

इनके गहरे निहितार्थ दवा की खोज के भविष्य के लिए हैं। इन दिनांकित, लीकेज-मुक्त डेटासेट का उपयोग करके, शोधकर्ता केवल विज्ञान के इतिहास को याद करने वाले मॉडल बनाने के बजाय, बीमारी के जीव विज्ञान को वास्तव में समझने वाले मॉडल बनाना शुरू कर सकते हैं। यह डेटासेट यह गारंटी नहीं देता है कि कल एक नई दवा खोजी जाएगी, लेकिन यह सुनिश्चित करता है कि उसे खोजने के लिए उपयोग किए जाने वाले उपकरण खुद को धोखा नहीं दे रहे हैं। यह एक ऐसे संकेत को अलग करने का तरीका प्रदान करता है जो वास्तव में जैविक है और एक ऐसे संकेत को जो केवल इस बात का प्रतिबिंब है कि किसी जीन को कितना ध्यान मिला है। एक क्षेत्र में जहाँ दांव ऊंचे हैं और डेटा अत्यधिक है, यह स्पष्टता सबसे मूल्यवान उपकरण है। शोधकर्ताओं ने नई दवाएं खोजने की समस्या को हल नहीं किया है, बल्कि उन्होंने यात्रा के लिए एक बेहतर दिशा-सूचक यंत्र (कंपास) बनाया है, जो उन स्थानों की ओर नहीं, बल्कि 'सत्य उत्तर' (ट्रू नॉर्थ) की ओर संकेत करता है जहाँ अन्य यात्री पहले ही जा चुके हैं।