Cross-ancestry proteome-wide Mendelian randomization of plasma proteins and breast cancer susceptibility
تستخدم هذه الدراسة التوزيع العشوائي المندلي عبر الأصول العرقية لتحديد وتحديد أولويات اثني عشر بروتيناً في البلازما المنتشرة، بما في ذلك ثلاثة تمتلك أقوى أدلة تراكمية (LRRC25 وPARK7 وLRRC37A2)، كمرشحات سببية للقابلية للإصابة بسرطان الثدي، مما يسلط الض الضوء على المسارات البيولوجية القابلة للتنفيذ مع التأكيد على الحاجة إلى موارد بروتينية أكثر تنوعاً.
البحث الأصلي مُهدى إلى الملك العام بموجب CC0 1.0 (https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات ذات الصلة، التي يحرك كل منها آليات بيولوجية مختلفة. لعقود من الزمن، قام العلماء برسم الخريطة الجينية للأشخاص الذين يصابون بالمرض، ووجدوا مئات المواقع في حمضنا النووي (DNA) التي تؤثر على خطر الإصابة. ومع ذلك، فإن معظم هذه الإشارات الجينية تقع في مناطق لا تشفر البروتينات، مما ترك الباحثين أمام لغز: فهم يعلمون أن متغيراً جينياً معيناً يزيد من خطر الإصابة، لكنهم لا يعرفون أي بروتين أو مسار بيولوجي هو الذي يقوم بالعمل فعلياً. ولحل هذه المعضلة، ينظر العلماء إلى "البروتيوم"، وهو المجموعة الهائلة من البروتينات التي تدور في دمائنا. تعمل هذه البروتينات كرسل وعمال، حيث تترجم التعليمات الساكنة لجيناتنا إلى العمليات الديناميكية للحياة. ولأن البروتينات أقرب إلى عملية المرض الفعلية من الجينات، ولأنها غالباً ما يمكن استهدافها بالأدوية، فإن تحديد أي بروتينات معينة تقف وراء خطر الإصابة بسرطان الثدي يعد خطوة حاسمة نحو تحسين الوقاية والعلاج.
لقد تصدى فريق من الباحثين مؤخراً لهذا التحدي باستخدام طريقة تسمى "العشوائية المندلية". يتعامل هذا النهج مع المتغيرات الجينية كتجارب طبيعية؛ فبما أن جينات الشخص ثابتة عند التكوين ولا يمكن تغييرها بفعل نمط الحياة أو البيئة، فإنها تعمل كعلامات موثوقة. فإذا كان من المعروف أن متغيراً جينياً معيناً يرفع مستوى بروتين محدد، ووجد هذا المتغير نفسه أيضاً بشكل متكرر لدى المصابات بسرطان الثدي، فإن ذلك يشير إلى أن البروتين نفسه يلعب دوراً مسبباً في المرض. طبق الباحثون هذا المنطق على نطاق واسع، حيث فحصوا ما يقرب من ألفي بروتين مختلف في الدم. وجمعوا بيانات من أكثر من 156,000 امرأة مصابة بسرطان الثدي وأكثر من 200,000 امرأة غير مصابة، مستمدين البيانات من مجموعات سكانية من أصول أوروبية، وشرق آسيوية، وأفريقية لضمان تطبيق النتائج على نطاق واسع.
حددت الدراسة اثني عشر بروتيناً معيناً في الدم يبدو أنها تؤثر على احتمالية الإصابة بسرطان الثدي. وبالنسبة لثمانية من هذه البروتينات، أكدت النتائج ما لمحت إليه دراسات سابقة أصغر حجماً. ومع ذلك، سلط البحث الضوء أيضاً على أربعة مرشحين جدد لم يتم منحهم الأولوية سابقاً كلاعبين رئيسيين في خطر الإصابة بسرطان الثدي. ووجد الفريق أن المستويات المرتفعة لخمسة من هذه البروتينات ارتبطت بزيادة خطر الإصابة بالمرض، بينما ارتبطت المستويات المرتفلة للسبعة الأخرى بانخفاض خطر الإصابة. هذا التمييز حيوي لأنه يشير إلى مسارات بيولوجية مختلفة: فبعض البروتينات قد تغذي المرض، بينما قد يكون البعض الآخر جزءاً من نظام الدفاع الطبيعي في الجسم.
ولضمان عدم كون هذه النتائج مجرد صدفة، أخضعها الباحثون لسلسلة صارمة من الاختبارات. فقد بحثوا فيما إذا كانت الإشارات الجينية للبروتينات والمرض تأتي من نفس الموقع في الحمض النووي، مما يشير بقوة إلى وجود رابط مباشر. كما اختبروا النتائج في مجموعات مستقلة من الأشخاص في آيسلندا واليابان، وفي مجموعة متنوعة من المشاركين من برنامج البحث "All of Us" في الولايات المتحدة. لم تكن النتائج موحدة عبر جميع الاختبارات، وهو أمر شائع في البيولوجيا المعقدة، ولكن ثلاثة بروتينات برزت بأقوى دعم تراكمي، وهي: LRRC25 وPARK7 وLRRC37A2. أظهرت هذه الثلاثة إشارات متسقة عبر الأنواع المختلفة من التحليل، مما يشير إلى أنها على الأرجح مساهمات حقيقية في القابلية للإصابة بسرطان الثدي.
كما كشفت الدراسة أن دور هذه البروتينات يمكن أن يختلف اعتماداً على النوع المحدد لسرطان الثدي وأصل الشخص. فعلى سبيل المثال، أظهر بروتين يسمى DNPH1 نمطاً مربكاً: فقد بدا أنه يزيد من خطر الإصابة لدى الأشخاص من أصول أوروبية، بينما بدا أنه يقلل من خطر الإصابة لدى الأشخاص من أصول شرق آسيوية. يسلط هذا التباين الضوء على قصور رئيسي في الأبحاث الحالية: فمعظم البيانات الجينية تأتي من أشخاص من أصول أوروبية، والأدوات المستخدمة للتنبؤ بمستويات البروتين في المجموعات الأخرى ليست مثالية بعد. وبالمثل، عندما نظر الباحثون في أنواع مختلفة من سرطان الثدي، وجدوا أن بعض البروتينات كانت مرتبطة بقوة بالأشكال الأكثر عدوانية من المرض، بينما ارتبطت أخرى بأنواع تنمو ببطء. يشير هذا إلى أن بروتيناً واحداً قد يلعب أدواراً مختلفة في سياقات مختلفة، أو أن آليات المرض أكثر تنوعاً مما كان يُعتقد سابقاً.
في نهاية المطاف، توفر هذه الدراسة قائمة مستنيرة جينياً للأهداف المستقبلية للبحث. فهي تتجاوز مجرد الارتباط لتقترح أي البروتينات هي الوكلاء المسببة المحتملة لسرطان الثدي. وبينما لا تقدم الدراسة علاجاً جديداً أو اختباراً تشخيصياً للمرضى اليوم، إلا أنها تضيق النطاق أمام العلماء. ومن خلال تحديد هذه البروتينات الاثني عشر، وخاصة الثلاثة ذات الأدلة الأقوى، توفر الدراسة خارطة طريق للجيل القادم من الأبحاث. والهدف الآن هو فهم كيفية عمل هذه البروتينات بالضبط في الجسم، وما إذا كان يمكن التحكم فيها بأمان لمنع المرض أو وقف نموه. وتؤكد النتائج على الحاجة إلى بيانات جينية أكثر تنوعاً لضمان أن فوائد الطفرات الطبية المستقبلية ستفيد الجميع، بغض النظر عن خلفياتهم.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.