Cross-ancestry proteome-wide Mendelian randomization of plasma proteins and breast cancer susceptibility
本研究は、クロス・アンスセトリー（集団間）メンデルランダム化解析を用いて、乳がん感受性の因果的候補として、最も強力な累積的エビデンスを有する3つのタンパク質（LRRC25、PARK7、およびLRRC37A2）を含む12種類の循環血漿タンパク質を特定および優先順位付けし、それによって実行可能な生物学的経路を浮き彫りにすると同時に、より多様なプロテオミクス資源の必要性を強調している。
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乳がんは単一の疾患ではなく、それぞれが異なる生物学的メカニズムによって引き起こされる、関連した一連の病態の集まりです。数十年にわたり、科学者たちは乳がんを発症する人々の遺伝暗号を解読し、リスクに影響を与えるDNA内の数百もの箇所を見つけ出してきました。しかし、これらの遺伝的手がかりの多くはタンパク質をコードしない領域に位置しているため、研究者たちは一つのパズルに直面しています。つまり、特定の遺伝的変異がリスクを高めることは分かっているものの、実際にどのタンパク質や生物学的経路がその役割を果たしているのかが分からないのです。この問題を解決するために、科学者たちは血液中に循環している膨大なタンパク質の集合体である「プロテオーム」に着目しています。これらのタンパク質はメッセンジャーや作業員として機能し、遺伝子の静的な指示を、生命の動的なプロセスへと翻訳します。タンパク質は遺伝よりも疾患のプロセスに近い存在であり、また医薬品の標的となりやすいため、どの特定のタンパク質が乳がんのリスクを駆動しているのかを特定することは、より優れた予防と治療への重要なステップとなります。
研究チームは最近、メンデルランダム化と呼ばれる手法を用いて、この課題に取り組みました。このアプローチは、遺伝的変異を「自然実験」として扱います。人の遺伝子は受精時に固定され、ライフスタイルや環境によって変えることができないため、信頼できる指標となります。もし、ある遺伝的変異が特定のタンパク質のレベルを上昇させることが知られており、かつ、その同じ変異が乳がん患者の人々により多く見られるならば、そのタンパク質自体が疾患に対して因果関係のある役割を果たしていることが示唆されます。研究チームはこの論理を大規模に適用し、血液中の約2,000種類の異なるタンパク質を調査しました。彼らは、欧州、東アジア、およびアフリカ系の血統を含む多様な集団から得られた、乳がん患者15万6,000人以上と非患者20万人以上のデータを組み合わせ、知見が広く適用されることを確実にしました。
この研究では、乳がんの発症率に影響を与えると思われる、血液中の12種類の特定のタンパク質が特定されました。これら12個のうち8個については、以前の小規模な研究が示唆していた内容が確認されました。しかし、本研究は、これまで乳がんリスクの主要なプレイヤーとして優先順位付けされていなかった4つの新たな候補をも浮き彫りにしました。研究チームは、これら5つのタンパク質のレベルが高いことは疾患のリスク増加に関連しており、残りの7つのレベルが高いことはリスクの減少に関連していることを見出しました。この区別は極めて重要です。なぜなら、あるタンパク質は疾患を促進している可能性があり、別のタンパク質は身体の自然な防御システムの一部である可能性を示すなど、異なる生物学的経路を指し示しているからです。
これらの結果が偶然ではないことを確実にするため、研究者たちは厳格な一連の検証を行いました。まず、タンパク質と疾患に関する遺伝的シグナルがDNAの同じ場所から来ているかどうかを確認しました。もしそうであれば、直接的な関連性が強く示唆されます。また、アイスランドや日本における独立したグループ、および米国の「All of Us」研究プログラムの多様な参加者グループにおいても、これらの知見をテストしました。結果はすべての検証において一様ではありませんでしたが（これは複雑な生物学においては一般的です）、3つのタンパク質、すなわちLRRC25、PARK7、およびLRRC37A2が最も強力な累積的裏付けを持って際立っていました。これら3つは、異なる種類の解析においても一貫したシグナルを示しており、乳がんの感受性に真に寄与している可能性が高いことを示唆しています。
また、この研究は、これらのタンパク質の役割が、乳がんの特定の種類や個人の血統によって変化し得ることも明らかにしました。例えば、DNPH1と呼ばれるタンパク質は混乱を招くパターンを示しました。このタンパク質は、欧州系の血統の人々ではリスクを高めるように見えましたが、東アジア系の血統の人々ではリスクを低下させるように見えたのです。この不一致は、現在の研究における大きな限界を浮き彫りにしています。すなわち、ほとんどの遺伝データは欧州系の人々から得られており、他のグループにおけるタンパク質レベルを予測するためのツールはまだ完璧ではないということです。同様に、研究者が異なるタイプの乳がんについて調べた際、あるタンパク質はより侵襲性の高い形態と強く関連しており、別のタンパク質は進行の遅い型と結びついていることが分かりました。これは、単一のタンパク質が異なる文脈で異なる役割を果たしているか、あるいは疾患のメカニズムがこれまで考えられていたよりも多様であることを示唆しています。
最終的に、この研究は将来の調査に向けた、遺伝学的に裏付けられたターゲットのリストを提供します。それは単なる関連性を超えて、どのタンパク質が因果関係を持つ要因である可能性が高いかを提案するものです。この研究は、今日、患者のための新しい治療法や診断テストを提供するものではありませんが、科学者の視野を絞り込みます。これら12種類のタンパク質、特に最も強い証拠を持つ3つのタンパク質を特定することで、本研究は次世代の研究へのロードマップを提示しています。現在の目標は、これらのタンパク質が体内でどのように機能しているのか、そしてそれらを安全に操作して疾患を予防したり、増殖を阻止したりできるかどうかを解明することです。今回の知見は、将来の医学的進歩が、背景に関わらずすべての人々に利益をもたらすようにするために、より多様な遺伝データの必要性を強調しています。
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