Cross-ancestry proteome-wide Mendelian randomization of plasma proteins and breast cancer susceptibility
本研究利用跨祖先孟德尔随机化方法，识别并优先确定了十二种循环血浆蛋白作为乳腺癌易感性的因果候选蛋白，其中三种具有最强的累积证据（LRRC25、PARK7 和 LRRC37A2），从而在强调需要更多样化的蛋白质组学资源的同时，突出了具有可操作性的生物学通路。
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乳腺癌并非一种单一的疾病，而是一系列由不同生物学机制驱动的相关疾病的集合。几十年来，科学家们绘制了患病人群的遗传密码图谱，发现了人类 DNA 中数百个影响风险的位置。然而，这些遗传线索大多位于不编码蛋白质的区域，这给研究人员留下了一个谜题：他们知道特定的遗传变异会增加风险，却不知道究竟是哪种蛋白质或生物通路在发挥作用。为了解决这个问题，科学家们开始观察蛋白质组，即血液中循环的大量蛋白质。这些蛋白质充当信使和工作者，将基因的静态指令转化为生命的动态过程。由于蛋白质比基因更接近实际的疾病过程，且通常可以作为药物靶点，因此识别哪些特定蛋白质驱动乳腺癌风险，是实现更好预防和治疗的关键一步。
最近，一个研究小组利用一种称为孟德尔随机化（Mendelian randomization）的方法来应对这一挑战。这种方法将遗传变异视为“自然实验”。由于一个人的基因在受孕时就已固定，不会随生活方式或环境而改变，因此它们可以作为可靠的标记。如果已知某种遗传变异会提高特定蛋白质的水平，且该变异在乳腺癌患者中也更为常见，这就表明该蛋白质本身在疾病中起到了因果作用。研究人员大规模应用了这一逻辑，检查了血液中近两千种不同的蛋白质。他们结合了来自超过 15.6 万名乳腺癌患者和超过 20 万名非患者的数据，并涵盖了欧洲、东亚和非洲血统的人群，以确保研究结果具有广泛的适用性。
该研究确定了十二种似乎会影响乳腺癌发病概率的特定血液蛋白质。对于其中的八种蛋白质，研究结果证实了以往较小规模研究所暗示的方向。然而，这项研究还凸显了四种此前未被列为乳腺癌风险主要参与者的候选蛋白。研究人员发现，其中五种蛋白质水平的升高与疾病风险增加相关，而另外七种蛋白质水平的升高则与风险降低相关。这种区别至关重要，因为它指向了不同的生物学通路：某些蛋白质可能在助长疾病，而另一些则可能是人体天然防御系统的一部分。
为了确保这些结果并非偶然，研究人员对其进行了严格的一系列检查。他们观察蛋白质和疾病的遗传信号是否来自 DNA 的同一位置，如果是，则强烈暗示存在直接联系。他们还在冰岛和日本的独立人群组，以及来自美国“全民计划”（All of Us）研究计划的多样化参与者组中测试了这些发现。结果在所有检查中并不完全统一，这在复杂的生物学研究中很常见，但有三种蛋白质表现出了最强的累积支持：LRRC25、PARK7 和 LRRC37A2。这三种蛋白质在不同类型的分析中都显示出一致的信号，表明它们很可能是乳腺癌易感性的真实贡献者。
研究还揭示了这些蛋白质的作用可能取决于乳腺癌的具体类型和个人的祖先背景。例如，一种名为 DNPH1 的蛋白质表现出了令人困惑的模式：它在欧洲血统的人群中似乎增加了风险，但在东亚血统的人群中似乎降低了风险。这种差异凸显了当前研究的一个主要局限：大多数遗传数据来自欧洲后裔，且用于预测其他群体蛋白质水平的工具尚不完美。同样，当研究人员观察不同亚型的乳腺癌时，他们发现某些蛋白质与侵袭性较强的疾病类型联系最为紧密，而另一些则与生长较慢的类型相关。这表明，一种蛋白质在不同环境下可能扮演不同的角色，或者疾病的机制比此前认为的更加多样化。
最终，这项研究提供了一份具有遗传学依据的未来研究目标清单。它超越了简单的关联性，转而建议哪些蛋白质极可能是致病因子。虽然这项研究目前并未为患者提供新的治疗方法或诊断测试，但它缩小了科学家的研究范围。通过精准定位这十二种蛋白质，尤其是其中证据最充分的三种，该研究为下一代研究提供了路线图。现在的目标是了解这些蛋白质在体内究竟如何运作，以及是否可以安全地通过干预这些蛋白质来预防疾病或阻止其生长。研究结果强调了对多样化遗传数据的需求，以确保未来的医学突破能够惠及每一个人，无论其背景如何。
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