Classification of ACE variants related to Alzheimer's disease (AD): the ACE mutations -- AD browser

تخيل أن جسدك عبارة عن مدينة صاخبة، وفي داخل كل خلية، يوجد عمال نظافة مجتهدون وصغار الحجم. أحد أهم هؤلاء العمال هو بروتين يسمى ACE (الإنزيم المحول للأنجيوتنسين). قد تعرف ACE بوظيفته النهارية: فهو يساعد في تنظيم ضغط الدم عن طريق تحويل مادة كيميائية إلى أخرى. لكن هذا العامل لديه "نوبة عمل ثانية" سرية؛ فهو يقوم أيضاً بدوريات في الدماغ، يطارد وينظف مادة لزجة وغروية تسمى "أميلويد بيتا". في الدماغ السليم، يتم كنس هذه المادة الغروية بعيداً قبل أن تتراكم. أما في مرض الزهايمر، فتتراكم هذه المادة لتشكل كتلًا سامة، مما يؤدي إلى انسداد شوارع المدينة وتسبب الدماغ في خلل وظيفي.

لطالما اشتبه العلماء في أنه إذا كان عمال النظافة من نوع ACE لديك غير فعالين، أو معطلين، أو مفقودين، فإن المادة اللزجة لن تُنظف، مما يؤدي إلى الزهايمر. ولكن حتى الآن، لم يكن لدينا خريطة كاملة توضح كيف يمكن أن يكون عدد هؤلاء العمال المعطلين في عامة السكان. كنا نعلم أن بعض الناس لديهم نسخ "سيئة" من جين ACE، لكننا لم نكن نعرف ما إذا كان هذا خللاً نادراً يصيب قلة من المحظوظين سيئي الحظ، أم أنه مشكلة شائعة تختبئ في وضح النهار. إن فهم هذا الأمر أمر بالغ الأهمية، لأنه إذا كان العامل المعطل سبباً رئيسياً للزهايمر، فقد نتمكن من حل المشكلة عبر تحديد أولئك الأشخاص تحديداً وتقديم نوع مختلف من المساعدة لهم، بدلاً من مجرد علاج الأعراض لاحقاً.

التعداد السكاني الكبير لعمال نظافة ACE

في هذه الدراسة، قرر فريق من العلماء إجراء تعداد سكاني ضخم لجين ACE لمعرفة عدد النسخ "المعطلة" الموجودة بالضبط في البشر. فكر في جين ACE ككتيب تعليمات لبناء عامل النظافة الخاص بنا. أحياناً، تحدث أخطاء مطبعية في الكتيب—وهذه هي ما تسمى الطفرات. بعض هذه الأخطاء تكون غير ضارة (مثل تغيير فاصلة)، لكن بعضها الآخر يكون كارثياً، حيث يحول العامل المجتهد إلى كتلة عديمة الفائدة من الطين.

لم يكتفِ الباحثون بالنظر إلى عدد قليل من الناس؛ بل مسحوا أكبر المكتبات الجينية في العالم، وقاموا أيضاً بتسلسل الحمض النووي لأكثر من 5,000 شخص من روسيا لبناء القائمة الأكثر اكتمالاً لطفرات ACE على الإطلاق. لقد وجدوا 1,682 نوعاً فريداً من الاختلافات في جين ACE. هذا عدد هائل من الطرق التي يمكن أن يُكتب بها الكتيب!

باستخدام برامج حاسوبية قوية (مثل مدققات إملائية رقمية تتنبأ بمدى سوء الخطأ المطبعي)، قاموا بتصنيف هذه الطفرات إلى ثلاث مجموعات:

1. أخطاء الببتيد الإشاري: وهي أخطاء في "ملصق العنوان" الذي يخبر العامل إلى أين يذهب.
2. أخطاء "التوقف": وهي أخطاء تخبر العامل بالتوقف عن العمل في منتصف الطريق، مما يترك بروتيناً غير مفيد ونصف مبني.
3. أخطاء "الاستبدال": وهي أخطاء يتم فيها استبدال حرف بآخر، مما يغير شكل العامل بحيث لا يستطيع القيام بعمله بشكل صحيح.

الاكتشاف الكبير: الأمر أكثر شيوعاً مما تعتقد

الجزء الصادم هو: وجد الباحثون أن 608 من أصل 1,682 طفرة من المرجح أن تكون "مضرة"، مما يعني أنها قد تعطل قدرة العامل على العمل.

وعندما حسبوا عدد الأشخاص في عامة السكان الذين يحملون على الأقل نسخة واحدة من هذه التعليمات المعطلة، كان الرقم مرتفعاً بشكل مفاجئ. يقدرون أن حوالي 1 من كل 50 شخصاً (أو 2% من السكان) يحمل طفرة ACE مضرة. ولوضع ذلك في الاعتبار، فإن هذا العدد يقارب تقريباً عدد الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر في الفئة العمرية 75-84 عاماً. وهذا يشير إلى أن امتلاك عامل نظافة معطل ليس حادثاً غريباً ونادراً، بل هو سمة جينية شائعة إلى حد ما قد تكون عاملاً خفياً للمخاطر لتطور الزهايمر في وقت لاحق من الحياة.

اختبار "العامل المعطل"

لكن امتلاك كتيب تعليمات معطل لا يعني دائماً أن العامل مفقود بالفعل من الشوارع. فأحياناً تحاول الخلية إصلاح الخطأ المطبعي، أو يكون العامل بطيئاً فحسب. ولإثبات أن هذه الطفرات تهم فعلياً، لم يكتفِ العلماء بالنظر في الحمض النووي فحسب؛ بل نظروا في عينات دم حقيقية من 330 شخصاً ممن يحملون هذه الطفرات.

لقد قاموا بقياس كمية بروتين ACE الفعلية الموجودة في الدم. ووجدوا أنه بالنسبة لـ 24 طفرة محددة، كان الأشخاص الذين يحملونها لديهم مستويات أقل بكثير من ACE في دمهم. وعند دمج البيانات، قدروا أن حوالي 3.9% من عامة السكان (أي ما يعادل تقريباً 1 من كل 25 شخصاً) يحملون طفرة تؤدي فعلياً إلى انخفاض مستويات ACE.

هذا أمر كبير لأن هذا يؤكد أن جزءاً كبيراً من السكان لديه إعداد جيني يجعل من الصعب تنظيف "أميلويد بيتا" من الدماغ. وتشير الدراسة إلى أن "نقص ACE" هذا قد يكون سبباً غير معترف به بشكل كافٍ في إصابة البعض بالزهايمر.

متصفح "ACE" الجديد

للتأكد من أن العلماء والأطباء الآخرين يمكنهم استخدام هذه المعلومات، بنى الفريق موقعاً إلكترونياً تفاعلياً ومجانياً يسمى ACE Mutations–AD Browser. يمكنك التفكير في هذا الموقع كخريطة قابلة للبحث لجميع طفرات ACE. إذا كانت لديك طفرة معينة، يمكنك البحث عنها لترى:

• مدى شيوعها بين السكان.
• ما إذا كانت الحواسيب تعتقد أنها خطيرة.
• ما إذا كان الأشخاص الذين يحملون تلك الطفرة لديهم مستويات منخفضة من ACE في دمهم.
• ما إذا كانت قد ارتبطت بالزهايمر في دراسات سابقة.

استخدموا أيضاً "كشافات جزيئية" خاصة (أجسام مضادة) لرؤية كيف تغير شكل العمال المعطلين. ووجدوا أنه بالنسبة لـ 19 طفرة مختلفة، استطاعوا تحديد "بصمة" فريدة بمجرد النظر إلى كيفية طي البروتين، حتى دون تسلسل الحمض النووي. وهذا قد يساعد الأطباء في رصد هذه المشكلات في المستقبل باستخدام اختبارات دم بسيطة.

ماذا يعني هذا؟

الورقة البحثية لا تقول إن امتلاك جين ACE معطل يضمن إصابتك بالزهاိမ်ر. بدلاً من ذلك، تقترح أن امتلاك عامل معطل يشبه امتلاك أساس ضعيف في منزل؛ فهذا لا يعني أن المنزل سيسقط اليوم، ولكنه يجعله أكثر عرضة للعواصف (مثل الشيخوخة أو المشكلات الصحية الأخرى).

تخلص الدراسة إلى أن نقص ACE جينياً هو على الأرجح مساهم شائع، ولكن غالباً ما يتم التغافل عنه، في خطر الإصابة بالزهايمر المتأخر. ومن خلال إنشاء هذه القاعدة الضخمة للبيانات وإثبات أن هذه الطفرات شائعة ويمكن قياسها، قدم الباحثون للمجتمع الطبي أداة جديدة لفهم من هم المعرضون للخطر وكيفية إصلاح المشكلة المحتملة قبل أن تبدأ المادة اللزجة في التراكم.