Classification of ACE variants related to Alzheimer's disease (AD): the ACE mutations -- AD browser

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper ist eine geschäftige Stadt, und in jeder Zelle arbeiten winzige, fleißige Hausmeister. Einer der wichtigsten Hausmeister ist ein Protein namens ACE (Angiotensin-konvertierendes Enzym). Sie kennen ACE vielleicht von seinem Hauptjob: Es hilft dabei, den Blutdruck zu regulieren, indem es ein chemisches Stoff zu einem anderen umwandelt. Aber dieser Hausmeister hat eine geheime Zweitschicht. Er patrouilliert auch im Gehirn und jagt und beseitigt eine klebrige, schleimige Substanz namens Amyloid-Beta. In einem gesunden Gehirn wird dieser Schleim weggefegt, bevor er sich ansammeln kann. Doch bei der Alzheimer-Krankheit häuft sich der Schleim zu toxischen Klumpen an, die die Straßen der Stadt verstopfen und dazu führen, dass das Gehirn nicht mehr richtig funktioniert.

Wissenschaftler vermuteten schon lange, dass wenn Ihre ACE-Hausmeister nicht funktionsfähig, kaputt oder gar nicht vorhanden sind, der klebrige Schleim nicht aufgeräumt wird, was zu Alzheimer führt. Aber bis jetzt hatten wir keine vollständige Karte darüber, wie viele dieser Hausmeister in der allgemeinen Bevölkerung „kaputt“ sind. Wir wussten, dass einige Menschen „schlechte“ Versionen des ACE-Gens haben, aber wir wussten nicht, ob dies ein seltener Fehler war, der nur einige Pechvögel betrifft, oder ein weit verbreitetes Problem, das sich unbemerkt versteckt. Das Verständnis dessen ist entscheidend, denn wenn ein kaputter Hausmeister eine Hauptursache für Alzheimer ist, könnten wir das Problem lösen, indem wir genau diese Menschen finden und ihnen eine andere Art von Hilfe geben, anstatt erst später nur die Symptome zu behandhalten.

Die große ACE-Hausmeister-Volkszählung

In dieser Studie beschloss ein Team von Wissenschaftlern, eine massive Volkszählung des ACE-Gens durchzuführen, um genau zu sehen, wie viele „kaputte“ Versionen existieren. Betrachten Sie das ACE-Gen als die Bedienungsanleitung für den Bau unseres Hausmeisters. Manchmal schleichen sich Tippfehler in die Anleitung ein – das sind Mutationen. Einige Tippfehler sind harmlos (wie das Ändern eines Kommas), aber andere sind katastrophal und verwandeln einen fleißigen Hausmeister in einen nutzlosen Klumpen aus Lehm.

Die Forscher haben nicht nur bei ein paar Menschen nachgesehen; sie durchkämmten die größten genetischen Bibliotheken der Welt und sequenzierten zudem die DNA von über 5.000 Menschen aus Russland, um die vollständigste Liste der ACE-Mutationen zu erstellen, die je erstellt wurde. Sie fanden 1.682 einzigartige Variationen im ACE-Gen. Das ist eine Menge verschiedener Arten, wie die Anleitung geschrieben sein kann!

Unter Verwendung leistungsstarker Computerprogramme (ähnlich wie digitale Rechtschreibprüfungen, die vorhersagen, wie schlimm ein Tippfehler ist) sortierten sie diese Mutationen in drei Gruppen:

1. Signalpeptid-Tippfehler: Dies sind Fehler im „Adressetikett“, das dem Hausmeister sagt, wohin er gehen soll.
2. Die „Stopp“-Tippfehler: Dies sind Fehler, die dem Hausmeister sagen, er solle die Arbeit mitten im Prozess abbrechen, was zu einem nutzlosen, halbfertigen Protein führt.
3. Die „Missense“-Tippfehler: Dies sind Fehler, bei denen ein Buchstabe durch einen anderen ersetzt wird, wodurch sich die Form des Hausmeisters so verändert, dass er seine Aufgabe nicht mehr richtig erfüllen kann.

Die große Entdeckung: Es ist häufiger als man denkt

Hier ist der schockierende Teil: Die Forscher fanden heraus, dass 608 jener 1.682 Mutationen wahrscheinlich „schädlich“ sind, was bedeutet, dass sie die Fähigkeit des Hausmeisters zu arbeiten, vermutlich beeinträchtigen.

Als sie berechneten, wie viele Menschen in der allgemeinen Bevölkerung mindestens eine dieser defekten Anleitungen tragen, war die Zahl überraschend hoch. Sie schätzen, dass etwa 1 von 50 Menschen (oder 2 % der Bevölkerung) eine schädliche ACE-Mutation trägt. Um dies einzuordnen: Das ist in etwa die gleiche Anzahl an Menschen, die in der Altersgruppe der 75- bis 84-Jährigen an Alzheimer erkrankt sind. Dies deutet darauf hin, dass ein kaputter ACE-Hausmeister kein seltener, unglücklicher Unfall ist, sondern ein recht verbreitetes genetisches Merkmal, das ein verborgener Risikofaktor für die Entwicklung von Alzheimer im späteren Leben sein könnte.

Der „Kaputter Hausmeister“-Test

Aber eine fehlerhafte Bedienungsanleitung bedeutet nicht immer, dass der Hausmeister tatsächlich auf den Straßen fehlt. Manchmal versucht die Zelle, den Tippfehler zu korrigieren, oder der Hausmeister ist einfach nur sehr langsam. Um zu beweisen, dass diese Mutationen tatsächlich eine Rolle spielen, haben die Wissenschaftler nicht nur DNA untersucht, sondern auch echte Blutproben von 330 Menschen analysiert, die diese Mutationen trugen.

Sie maßen die tatsächliche Menge des ACE-Proteins, das im Blut schwimmt. Sie fanden heraus, dass Menschen, die diese Mutationen tragen, bei 24 spezifischen Mutationen signifikant niedrigere ACE-Werte im Blut aufwiesen. Als sie die Daten kombinierten, schätzten sie, dass etwa 3,9 % der allgemeinen Bevölkerung (ungefähr 1 von 25 Menschen) eine Mutation tragen, die tatsächlich zu niedrigen ACE-Werten führt.

Dies ist ein großes Ereignis, denn es bestätigt, dass ein erheblicher Teil der Bevölkerung eine genetische Konstitution hat, die es schwieriger macht, Amyloid-Beta aus dem Gehirn zu entfernen. Die Studie legt nahe, dass dieser „ACE-Mangel“ ein oft übersehener Grund sein könnte, warum manche Menschen an Alzheimer erkranken.

Der neue „ACE-Browser“

Um sicherzustellen, dass andere Wissenschaftler und Ärzte diese Informationen nutzen können, entwickelte das Team eine kostenlose, interaktive Website namens ACE Mutations–AD Browser. Sie können dies als eine riesige, durchsuchbare Karte aller ACE-Mutationen betrachten. Wenn Sie eine spezifische Mutation haben, können Sie nachsehen und sehen:

• Wie verbreitet sie in der Bevölkerung ist.
• Ob Computer sie für gefährlich halten.
• Ob Menschen mit dieser Mutation niedrige ACE-Werte in ihrem Blut haben.
• Ob sie in der Vergangenheit in Studien mit Alzheimer in Verbindung gebracht wurden.

Sie verwendeten auch spezielle „molekulare Taschenlampen“ (Antikörper), um zu sehen, wie sich die Form der kaputten Hausmeister verändert. Sie fanden heraus, dass sie für 19 verschiedene Mutationen einen einzigartigen „Fingerabdruck“ identifizieren konnten, indem sie lediglich betrachteten, wie das Protein gefaltet ist, selbst ohne die DNA zu sequenzieren. Dies könnte Ärzten helfen, solche Probleme in Zukunft mithilfe einfacher Bluttests zu erkennen.

Was das bedeutet

Das Paper besagt nicht, dass ein kaputtes ACE-Gen garantiert, dass Sie an Alzheimer erkranken werden. Stattdessen legt es nahe, dass das Besitzen eines kaputten Hausmeisters so ist, als hätte man ein schwaches Fundament in einem Haus; es bedeutet nicht, dass das Haus heute einstürzen wird, aber es macht das Haus viel anfälliger für Stürme (wie das Altern oder andere Gesundheitsprobleme).

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass ein genetisch reduziertes ACE wahrscheinlich ein häufiger, aber oft übersehener Faktor für das Risiko von Alzheimer im Spätstadium ist. Durch die Erstellung dieser massiven Datenbank und den Beweis, dass diese Mutationen häufig und messbar sind, haben die Forscher der medizinischen Gemeinschaft ein neues Werkzeug gegeben, um zu verstehen, wer gefährdet sein könnte und wie man das Problem potenziell beheben kann, bevor sich der klebrige Schleim ansammelt.