Classification of ACE variants related to Alzheimer's disease (AD): the ACE mutations -- AD browser

당신의 몸이 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 그리고 모든 세포 안에는 작고 부지런한 청소부들이 살고 있습니다. 가장 중요한 청소부 중 하나는 ACE(안지오텐신 전환 효제)라는 단백질입니다. 여러분은 혈압을 조절하기 위해 한 화학 물질을 다른 것으로 바꾸는 본업을 수행하는 ACE를 알고 계실 수도 있습니다. 하지만 이 청소부에게는 비밀스러운 두 번째 교대 근무가 있습니다. ACE는 또한 뇌를 순찰하며 아밀로이드 베타라고 불리는 끈적하고 걸쭉한 물질을 찾아내어 청소합니다. 건강한 뇌에서는 이 끈적한 물질이 쌓이기 전에 깨끗이 쓸려 나갑니다. 하지만 알츠하이머병에서는 이 끈적한 물질이 독성 덩어리로 쌓여 도시의 거리를 막히게 하고 뇌가 제대로 기능하지 못하게 만듭니다.

과학자들은 오랫동안 만약 여러분의 ACE 청소부가 제대로 작동하지 않거나, 고장 나거나, 혹은 없다면 이 끈적한 물질이 청소되지 않아 알츠하이머로 이어질 것이라고 의심해 왔습니다. 하지만 지금까지 우리는 일반 인구 중에서 얼마나 많은 청소부가 고장 난 상태인지에 대한 완전한 지도를 가지고 있지 않았습니다. 어떤 사람들은 '나쁜' 버전의 ACE 유전자를 가지고 있다는 것은 알았지만, 이것이 불운한 소수에게 발생하는 희귀한 결함인지, 아니면 평범하게 숨어 있는 흔한 문제인지는 알지 못했습니다. 만약 고장 난 청소부가 알츠하이머의 주요 원인이라면, 단순히 나중에 증상을 치료하는 대신, 그 특정 사람들을 찾아내어 다른 종류의 도움을 줌으로써 문제를 해결할 수 있기 때문에 이를 이해하는 것은 매우 중요합니다.

위대한 ACE 청소부 인구 조사

이 연구에서 과학자 팀은 ACE 유전자의 대대적인 인구 조사를 실시하여 정확히 얼마나 많은 '고장 난' 버전이 존재하는지 확인하기로 했습니다. ACE 유전자를 우리 청소부를 만드는 설명서라고 생각해 보세요. 때때로 이 설명서에는 오타가 발생합니다. 이것을 돌연변이라고 부릅니다. 어떤 오타는 해롭지 않지만(예를 들어 쉼표를 바꾸는 것), 어떤 오타는 처참합니다. 성실한 청소부를 쓸모없는 진흙 덩어리로 만들어 버리기 때문입니다.

연구진은 단지 몇 명의 데이터만 살펴본 것이 아닙니다. 그들은 세계 최대의 유전 데이터 라이브러리를 샅샅이 뒤졌고, 또한 러시아의 5,000명 이상의 DNA를 시퀀싱하여 지금까지 만들어진 가장 완전한 ACE 돌연변이 목록을 구축했습니다. 그들은 1,682개의 고유한 변이를 발견했습니다. 이는 설명서가 작성될 수 있는 정말 많은 방법이 있다는 것을 의미합니다!

연구진은 강력한 컴퓨터 프로그램(오타가 얼마나 심각한지 예측하는 디지털 맞춤법 검사기 같은 것)을 사용하여 이 돌연변이들을 세 가지 그룹으로 분류했습니다:

1. 신호 펩타이드 오타: 청소부가 어디로 가야 하는지를 알려주는 '주소 라벨'에 있는 오류입니다.
2. '정지' 오타: 청소부에게 작업 중간에 그만두라고 명령하여, 쓸모없는 반쪽짜리 단백질만 남기는 오류입니다.
3. '미스센스(Missense)' 오타: 글자 하나가 다른 글자로 바뀌어 청소부의 모양을 변화시켜 제 역할을 하지 못하게 만드는 오류입니다.

거대한 발견: 생각보다 더 흔합니다

여기 놀라운 사실이 있습니다. 연구진은 1,682개의 돌연변이 중 608개가 '손상될' 가능성이 높은, 즉 청소부의 작업 능력을 망가뜨릴 가능성이 높은 변이임을 발견했습니다.

연구진이 일반 인구 중 적어도 하나의 이러한 고장 난 지침을 보유한 사람이 얼마나 되는지 계산했을 때, 그 숫자는 놀라울 정도로 높았습니다. 그들은 약 50명 중 1명(또로 2%의 인구)이 손상된 ACE 돌연변이를 가지고 있다고 추정합니다. 이해를 돕기 위해 비교하자면, 이는 75~84세 연령층에서 알츠하이머병을 앓고 있는 사람의 수와 거의 비슷합니다. 이는 고장 난 ACE 청소부를 가진 것이 드문, 운 나쁜 사고가 아니라, 노년에 알츠하이머 발병 위험을 높일 수 있는 숨겨진 유전적 특성이라는 것을 시사합니다.

'고장 난 청소부' 테스트

하지만 고장 난 설명서를 가졌다고 해서 반드시 거리에서 청소부가 사라지는 것은 아닙니다. 때로는 세포가 오타를 수정하려고 노력하거나, 청소부가 단지 매우 느린 것일 수도 있습니다. 이 돌연변이들이 실제로 의미가 있는지 증명하기 위해, 과학자들은 단순히 DNA만 본 것이 아니라 이 돌연변이를 가진 330명의 실제 혈액 샘을 조사했습니다.

그들은 혈액 속에 떠다니는 실제 ACE 단백질의 양을 측정했습니다. 그 결과, 특정 24개의 돌연변이를 가진 사람들은 혈액 내 ACE 수치가 현저히 낮다는 것을 발견했습니다. 데이터를 종합했을 때, 연구진은 전체 인구의 약 3.9%(대략 25명 중 1명)가 실제로 낮은 수준의 ACE를 초래하는 돌연변이를 보유하고 있다고 추정했습니다.

이는 매우 중요한 일입니다. 왜냐하면 상당수의 인구가 뇌에서 아밀로이드 베타를 제거하기 어렵게 만드는 유전적 설정을 가지고 있음을 확인해주기 때문입니다. 이 연구는 이러한 'ACE 결핍'이 왜 일부 사람들이 알츠하이머를 겪게 되는지에 대한 간과된 이유가 될 수 있음을 시사합니다.

새로운 'ACE 브라우저'

다른 과학자와 의사들이 이 정보를 활용할 수 있도록, 연구팀은 ACE Mutations–AD Browser라는 무료 인터랙티브 웹사이트를 구축했습니다. 이것을 모든 ACE 돌연변이에 대해 검색 가능한 거대한 지도라고 생각하시면 됩니다. 특정 돌연히를 가지고 있다면, 여러분은 이를 검색하여 다음을 확인할 수 있습니다:

• 해당 변이가 인구 집단에서 얼마나 흔한지.
• 컴퓨터가 이를 위험하다고 판단하는지.
• 해당 돌연변이를 가진 사람들의 혈중 ACE 수치가 낮은지.
• 과거 연구에서 알츠하이머와 연관성이 있었는지.

또한 그들은 '분자 손전등'(항체)을 사용하여 고장 난 청소부의 모양이 어떻게 변했는지 관찰했습니다. 그들은 19가지 서로 다른 돌연변이에 대해, DNA를 시퀀싱하지 않고도 단백질이 접히는 방식(folding)을 관찰함으로써 고유한 '지문'을 식별할 수 있다는 것을 발견했습니다. 이는 미래에 의사들이 간단한 혈액 검사를 통해 이러한 문제를 포착하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이것이 의미하는 바

이 논문은 고장 난 ACE 유전자가 당신에게 알츠하이머를 보장한다는 뜻은 아닙니다. 대신, 고장 난 청소부를 가진 것은 집의 기초가 약한 것과 같다고 제안합니다. 기초가 약하다고 해서 오늘 당장 집이 무너진다는 뜻은 아니지만, 폭풍(노화나 다른 건강 문제 등)이 올 때 집을 훨씬 더 취약하게 만든다는 것입니다.

이 연구는 유전적으로 감소된 ACE가 후기 발병 알츠하이머의 위험에 흔하지만 종종 간과되는 기여자일 가능성이 높다고 결론짓습니다. 이 방대한 데이터베이스를 구축하고 이러한 돌연변이가 흔하며 측정 가능하다는 것을 증명함으로써, 연구진은 의료계에 누가 위험에 처해 있는지, 그리고 끈적한 물질이 쌓이기 전에 어떻게 문제를 해결할 수 있는지 이해할 수 있는 새로운 도구를 제공했습니다.