Genetically predicted expression of cuproptosis and copper-transport genes and coronary artery disease risk: a cis-Mendelian randomization and colocalization study
تستخدم هذه الدراسة تحليل العشوائية مندلية عبر النسخ (cis-Mendelian randomization) وتحليلات التوطين المشترك (colocalization analyses) لتوضيح أنه في حين يزداد تعبير جينات الموت الخلوي النحاسي (cuproptosis) وجينات نقل النحاس في لويحات تصلب الشرايين، فإن تعبيرها الأساسي المتوقع وراثياً لا يؤثر سببيًا على خطر الإصابة بمرض الشريان التاجي، مما يشير إلى أن وجودها في اللويحات هو نتيجة وليس مسببًا للمرض.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
لا تزال أمراض القلب هي السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم. وحتى مع وجود أدوية قوية تخفض مستويات الكوليسترول، لا يزال العديد من الناس يواجهون خطر الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية. هذا الخطر المستمر دفع العلماء للبحث عن أسباب جديدة وطرق جديدة لعلاج المرض. ويركز أحد مسارات البحث الواعدة على النحاس، وهو معدن زهيد تحتاجه أجسامنا لتعمل، ولكن يمكن أن يصبح ساماً إذا لم تتم إدارته بعناية. وفي عام 2022، اكتشف الباحثون طريقة محددة تموت بها الخلايا عندما تكتظ بالنحاس، وهي عملية أطلقوا عليها اسم "الموت الخلوي الناجم عن النحاس" (cuproptosis). ولأن أمراض القلب تنطوي على تراكم بقع دهنية ملتهبة في الشرايين، ولأن هذه البقع مليئة بالخلايا الميتة، بدأ العلماء يتساءلون عما إذا كان هذا الموت الخلوي المدفوع بالنحاس سبباً خفياً للمرض. وقد بحثت الدراسات الأولية في عينات الأنسجة من مرضى القلب ووجدت أن الجينات المسؤولة عن إدارة النحاس كانت نشطة بالفعل وتغيرت في هذه المناطق المتضررة. وقد أدى ذلك إلى فكرة واعدة: ربما يؤدي منع هذه الجينات أو إصلاح مستويات النحاس إلى وقف أمراض القلب قبل بدئها.
ومع ذلك، فإن العثور على تغير في جين داخل نسيج مريض لا يثبت أن هذا التغيير هو الذي سبب المرض. فغالباً ما يكون الأمر بالعكس: المرض نفسه هو الذي يغير الجينات. ولحل هذا اللغز، شرع فريق من الباحثين في اختبار ما إذا كانت المستويات الطبيعية مدى الحياة لهذه الجينات المرتبطة بالنحاس تقود بالفعل خطر الإصابة بأمراض الشرايين التاجية. وقد استخدموا طريقة تعامل مع الوراثة البشرية كتجربة طبيعية؛ فبما أن جيناتنا ثابتة عند التكوين ولا يمكن تغييرها بفعل المرض نفسه، فإنها تعمل كوسيلة موثوقة لمعرفة ما إذا كان الجين سبباً أم مجرد عرض. ركز الباحثون على مجموعة محددة من الجينات التي تتحكم في كيفية استيراد الخلايا للنحاس، وتصديره، ومعالجته، بما في ذلك الجينات المشاركة في عملية الموت الخلوي المكتشفة حديثاً. وحللوا بيانات من ما يقرب من 182,000 شخص مصاب بأمراض الشرايين التاجية وقارنوهم بأكثر من مليون شخص لا يعانون من المرض. كما نظروا في نشاط الجينات في الدم وأنسجة الشرايين لبناء صورة كاملة.
بدأت الدراسة بتأكيد ما رآه الباحثون السابقون. فعندما فحص الفريق عينات من أنسجة الشرايين السباتية في مجموعتين مختلفتين من المرضى، وجدوا أن الجينات التي تدير النحاس كانت تتصرف بالفعل بشكل مختلف في اللويحات المصابة مقارنة بالأنسجة السليمة. وتحديداً، كانت الجينات التي تُدخل النحاس إلى الخلايا مرتفعة، بينما كان الجين الذي يضخ النحاس للخارج منخفضاً. ولم يكن هذا النمط عشوائياً؛ فقد تتبع بدقة عدد الخلايا المناعية، مثل الخلايا البلعمية (macrophages)، التي تجمعت في اللويحة. فكلما زاد التهاب الأنسجة، زاد تغير جينات النحاس هذه. وقد أكد هذا أن جينات النحاس جزء من مشهد المرض، لكنه لم يثبت بعد أنها هي المحركة له.
ولمعرفة ما إذا كانت هذه الجينات هي السبب، استخدم الباحثون بياناتهم الجينية للتنبؤ بما سيحدث إذا كان لدى الشخص مستويات أعلى أو أقل طبيعياً لهذه الجينات طوال حياته. واختبروا أحد عشر جيناً رئيسياً، بما في ذلك تلك التي تستورد النحاس وتلك التي تحفز عملية الموت الخلوي. كما أدرجوا جيناً معروفاً، وهو LPL، كعنصر تحكم للتأكد من صحة منهجهم. وكما كان متوقعاً، أظهر جين التحكم تأثيراً قوياً ووقائياً، مما أثبت سلامة نهج الفريق. ولكن عندما انتقلوا إلى جينات النحاس، كانت النتائج واضحة ومتسقة: لم تظهر أي منها رابطاً سببياً بأمراض القلب. وحتى بالنسبة للجينات التي بدت أكثر واعدة في عينات الأنسجة، أظهرت الأدلة الجينية عدم وجود زيادة أو نقصان في خطر الإصابة بأمراض القلب.
وجد الباحثون أن جينين، هما MTF1 وDLAT، ظهرا وكأن لهما تأثير صغير في فحص أولي، لكن نظرة أعمق كشفت أن هذا كان خدعة من البيانات. فهذان الجينان يقعان بالقرب من إشارات جينية أخرى معروفة بتأثيرها على أمراض القلب، وكان التحليل الأولي قد ألقى باللوم خطأً على جينات النحاس في تأثير جيرانهما. وبمجرد أن فصل الفريق هذه الإشارات، تلاشى الارتباط الظاهري. وبالنسبة لأهم الجينات، مثل تلك التي تنقل النحاس إلى الخلايا أو تنظم عملية الموت الخلوي، كانت الدراسة قوية بما يكفي لاستبعاد أي تأثير ذي معنى. وأظهرت البيانات أن امتلاك مستويات أعلى أو أقل طبيعياً من هذه الجينات لا يغير من خطر إصابة الشخص بأمراض الشرايين التاجية.
تخلص الدراسة إلى أن التغيرات في جينات النحاس المشاهدة في أنسجة أمراض القلب هي على الأرجح رد فعل للمرض، وليست سبباً له. فبيئة الالتهاب في لويحة القلب يبدو أنها تحفز هذه الجينات كاستجابة لوجود الخلايا المناعية، بدلاً من أن تكون الجينات نفسها هي التي تبدأ المشكلة. ويشير هذا الاكتشاف إلى أنه بينما تكون عملية التمثيل الغذائي للنحاس نشطة في الشرايين المصابة، فإن محاولة استهداف هذه الجينات المحددة لمنع أمراض القلب قد تكون غير فعالة. إن ارتفاع تنظيم هذه الجينات هو علامة على وجود المرض، ودليل على المعركة الالتهابية التي تحدث داخل جدار الشريان، وليس الشرارة التي أشعلت النار. وبينما لا ينفي هذا احتمال أن يلعب النحاس دوراً في الموت الموضعي للخلاس داخل اللويحة، إلا أنه يشير إلى أن المخطط الجيني لهذه الجينات لا يحدد خطر إصابة الشخص بأمراض الشرايين التاجية مدى الحياة. ويجب أن يبحث البحث عن علاجات جديدة في مكان آخر، أو ربما يركز على العمليات الالتهابية التي تتبعها هذه الجينات ببساطة.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.