Genetically predicted expression of cuproptosis and copper-transport genes and coronary artery disease risk: a cis-Mendelian randomization and colocalization study
本研究利用顺式孟德尔随机化和共定位分析表明，尽管铜死亡相关基因和铜转运基因在动脉粥样硬化斑块中表达上调，但其遗传预测的基线表达水平并不因果性地影响冠心病风险，这表明其在斑块中的存在是疾病的结果而非驱动因素。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
心脏病仍然是全球范围内的首要死因。即便有能够降低胆固醇的强效药物，许多人仍面临心肌梗死和中风的显著风险。这种挥之不去的危险促使科学家们去寻找新的病因和治疗疾病的新方法。一个极具前景的研究方向聚焦于铜——这是一种人体维持功能所必需的微量矿物质，但如果管理不当，则可能产生毒性。2022年，研究人员发现了一种特定的细胞死亡方式，即当细胞被过量的铜淹没时会发生死亡，他们将这一过程命名为“铜致性细胞死亡”（cuproptosis）。由于心脏病涉及动脉中脂肪性、炎症性斑块的堆积，且这些斑块充满了死亡的细胞，科学家们开始怀疑，这种由铜驱动的细胞死亡是否是该疾病的一个隐藏诱因。早期研究观察了心脏病患者的组织样本，发现负责管理铜的基因在这些受损区域确实处于活跃状态并发生了变化。这引出了一个充满希望的想法：或许阻断这些基因或修复铜水平，可以能在心脏病发生前将其阻止。
然而，在患病组织中发现基因的变化并不能证明这种变化导致了疾病。通常情况恰恰相反：是疾病本身改变了基因。为了解决这个谜题，一个研究小组决定测试这些与铜相关的基因的自然、终身水平是否真的驱动了冠心病的风险。他们使用了一种将人类遗传学视为“自然实验”的方法。由于我们的基因在受孕时就已固定，不会被疾病本身改变，因此它们可以作为观察一个基因是“原因”还是仅仅是“症状”的可靠依据。研究人员重点关注了一组控制细胞如何导入、导出和处理铜的特定基因，包括那些参与新发现的“铜致性细胞死亡”过程的基因。他们分析了近18.2万名冠心病患者的数据，并将其与超过100万名未患该病的人群进行了对比。他们还研究了血液和动脉组织中的基因活性，以构建一个完整的图景。
研究首先证实了早期研究人员所观察到的现象。当团队检查两组不同患者的颈动脉组织样本时，他们发现管理铜的基因在疾病斑块中的表现确实与健康组织不同。具体而言，负责将铜带入细胞的基因表达上调，而负责将铜泵出细胞的基因表达下调。这种模式并非随机，它与聚集在斑块中的免疫细胞（如巨噬细胞）的数量完美契合。组织炎症程度越高，这些铜相关基因的变化就越明显。这证实了铜基因是疾病景观的一部分，但尚未证明它们是驱动因素。
为了查明这些基因是否为诱因，研究人员利用遗传数据来预测，如果一个人终其一生都拥有自然较高或较低水平的这些基因，将会发生什么。他们测试了11个关键基因，包括那些负责导入铜以及触发细胞死亡过程的基因。他们还包含了一个已知的基因 LPL 作为对照，以确保其方法有效。正如预期，对照基因显示出强大的保护作用，证明了团队方法的可靠性。但当转向铜相关基因时，结果清晰且一致：没有任何一个基因显示出与心脏病之间的因果联系。即使是那些在组织样本中看起来最有希望的基因，遗传证据也显示其并未增加或减少心脏病风险。
研究人员发现，两个基因 MTF1 和 DLAT 在初步检查中似乎具有微小的效应，但深入观察后发现这只是数据的误导。这些基因位于其他已知会影响心脏病的遗传信号附近，最初的分析错误地将这些效应归咎于铜基因。一旦团队分离了这些信号，表象上的联系便消失了。对于那些最重要的基因，例如负责将铜转运进细胞或调节细胞死亡过程的基因，该研究的效力足以排除任何有意义的影响。数据表明，拥有自然较高或较低水平的这些基因，并不会改变一个人患冠心病的终身风险。
研究结论认为，心脏病组织中观察到的铜相关基因的变化很可能是对疾病的一种反应，而非疾病的原因。心脏斑块中的炎症环境似乎会触发这些基因，作为对免疫细胞存在的响应，而不是这些基因本身引发了麻烦。这一发现表明，虽然铜代谢在病变的动脉中十分活跃，但试图针对这些特定基因来预防心脏病可能是无效的。这些基因的上调是疾病存在的标志，是动脉壁内正在进行的炎症战斗的信号，而非点燃火灾的火星。虽然这并未排除铜在斑块内局部细胞死亡中发挥作用的可能性，但它表明这些基因的遗传蓝图并不决定一个人患冠心病的终身风险。寻找新疗法的研究现在必须转向其他领域，或者或许应该关注这些基因仅仅是在跟随其后的炎症过程。
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