Genetically predicted expression of cuproptosis and copper-transport genes and coronary artery disease risk: a cis-Mendelian randomization and colocalization study
본 연구는 cis-멘델 무작위 배정 분석과 공국소화 분석을 활용하여, 동맥경화반에서 구리사멸(cuproptosis) 및 구리 수송 유전자가 상향 조절되지만 이들의 유전적으로 예측된 기저 발현은 관상동맥 질환 위험에 인과적인 영향을 미치지 않음을 입증함으로써, 이들의 플라크 존재가 질병의 원인이 아니라 결과임을 시사한다.
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심장 질환은 여전히 전 세계 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. 콜레스테롤을 낮추는 강력한 약물들이 있음에도 불구하고, 많은 사람들이 여전히 심장마비와 뇌졸중의 상당한 위험에 직면해 있습니다. 이러한 지속적인 위험은 과학자들이 심장 질환의 새로운 원인과 새로운 치료법을 찾도록 몰아붙였습니다. 한 유망한 연구 분야는 구리에 초점을 맞추고 있는데, 구리는 우리 몸이 기능을 수행하는 데 필요한 미량 미네랄이지만 세심하게 관리되지 않으면 독성이 될 수 있습니다. 2022년, 연구자들은 세포가 구리에 의해 압도당할 때 발생하는 특정한 세포 사멸 방식을 발견했으며, 이 과정을 '구로프토시스(cuproptosis)'라고 명명했습니다. 심장 질환은 동맥에 지방질의 염증성 패치가 쌓이는 것을 포함하며, 이 패치들은 죽어가는 세포들로 가득 차 있기 때문에, 과학자들은 이 구리 유도 세포 사멸이 심장 질환의 숨겨진 원인이 아닐까 하는 의문을 갖기 시작했습니다. 초기 연구들은 심장 질환 환자의 조직 샘플을 조사했고, 구리를 관리하는 유전자들이 실제로 손상된 부위에서 활성화되어 변화했다는 것을 발견했습니다. 이는 희망적인 아이디어로 이어졌습니다. 아마도 이 유전자들을 차단하거나 구리 수치를 조절함으로써 심장 질환이 시작되기 전에 막을 수 있을지도 모른다는 것이었습니다.
하지만 병든 조직 내에서 유전자의 변화를 발견하는 것이 그 변화가 질병을 일으켰음을 증명하는 것은 아닙니다. 흔히 그 반대의 경우가 많습니다. 즉, 질병 자체가 유전자를 변화시키는 것입니다. 이 수수께끼를 풀기 위해, 한 연구팀은 이러한 구리 관련 유전자의 자연적이고 평생 지속되는 수준이 실제로 관상동맥 질환의 위험을 주도하는지 테스트하기로 했습니다. 그들은 인간의 유전학을 하나의 '자연 실험'처럼 취급하는 방법을 사용했습니다. 우리의 유전자는 수정 시점에 고정되며 질병에 의해 바뀔 수 없기 때문에, 유전자는 특정 유전자가 원인인지 아니면 단지 증상인지를 확인하는 신뢰할 수 있는 지표 역할을 합니다. 연구진은 세포가 구리를 수입, 수출 및 처리하는 방식을 제어하는 특정 유전자 세트에 집중했으며, 여기에는 새로 발견된 구로프토시스 과정에 관여하는 유전자들도 포함되었습니다. 그들은 약 182,000명의 관상동맥 질환 환자 데이터를 분석하여 질환이 없는 100만 명 이상의 사람들과 비교했습니다. 또한 혈액과 동맥 조직에서의 유전자 활동을 조사하여 완전한 그림을 그렸습니다.
연구는 이전 연구자들이 보았던 것을 확인하는 것으로 시작되었습니다. 연구팀이 두 그룹의 환자로부터 경동맥 조직 샘플을 조사했을 때, 구리를 관리하는 유전자들이 건강한 조직에 비해 질병이 있는 플라크에서 실제로 다르게 행동하고 있음을 발견했습니다. 구체적으로, 구리를 세포 안으로 들여오는 유전자들은 활성화된 반면, 구리를 밖으로 퍼내는 유전자는 억제되었습니다. 이 패턴은 무작위가 아니었습니다. 이는 대식세포와 같은 면역 세포가 모여든 수와 완벽하게 일치했습니다. 조직에 염증이 많을수록 이러한 구리 유전자들의 변화도 더 심했습니다. 이는 구리 유전자가 질병의 풍경의 일부라는 점을 확인해주었지만, 이것이 아직 그 유전자들이 질병을 주도한다는 것을 증명하지는 못했습니다.
이 유전자들이 원인인지 알아내기 위해, 연구진은 자신의 유전 데이터를 사용하여 만약 어떤 사람이 평생 동안 자연적으로 더 높거나 낮은 수준의 이 유전자들을 가졌다면 어떤 일이 일어날지 예측했습니다. 그들은 구리를 수입하는 유전자와 세포 사멸 과정을 촉발하는 유전자를 포함하여 11개의 핵심 유전자를 테스트했습니다. 또한 방법론이 제대로 작동하는지 확인하기 위해 대조군으로서 이미 알려진 유전자인 LPL을 포함했습니다. 예상대로 대조군 유전자는 강력한 보호 효과를 보여 연구팀의 접근 방식이 타당함을 입증했습니다. 그러나 구리 유전자로 눈을 돌렸을 때 결과는 명확하고 일관적이었습니다. 그 어떤 유전자도 심장 질환과의 인과 관계를 보여주지 않았습니다. 가장 유망해 보였던 조직 샘플 내의 유전자들조차도, 유전적 증거는 심장 질환 위험의 증가나 감소를 보여주지 않았습니다.
연구진은 MTF1과 DLAT라는 두 유전자가 예비 검사에서 작은 효과를 보이는 것처럼 보였으나, 더 깊이 들여다본 결과 이것이 데이터의 착시 현상임을 발견했습니다. 이 유전자들은 심장 질환에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 유전적 신호 근처에 위치해 있으며, 초기 분석에서는 이 주변 유전자들의 효과를 구리 유전자의 탓으로 잘못 돌렸던 것입니다. 일단 연구팀이 이 신호들을 분리하자, 나타났던 연관성은 사라졌습니다. 세포로 구리를 운반하거나 세포 사멸 과정을 조절하는 것과 같이 가장 중요한 유전자들에 대해, 연구는 어떠한 의미 있는 효과도 배제할 수 있을 만큼 강력했습니다. 데이터는 해당 유전자들의 수준이 자연적으로 높거나 낮더라도 관상동맥 질환이 발생할 위험을 변화시키지 않는다는 것을 보여주었습니다.
연구는 심장 질환 조직에서 관찰된 구리 유전자의 변화가 질병의 원인이 아니라 질병에 대한 반응일 가능성이 높다고 결론짓습니다. 심장 플라크의 염증 환경은 유전자 자체가 문제를 일으키기보다는 면역 세포의 존재에 대한 반응으로 이러한 유전자들을 자극하는 것으로 보입니다. 이 발견은 비록 특정 유전자를 표적으로 삼아 심장 질환을 예방하려는 시도가 효과적이지 않을 수 있음을 시사합니다. 유전자의 상향 조절은 질병의 존재를 나타내는 표지자, 즉 동맥벽 내부에서 벌어지는 염증 전투의 징후이지, 불을 붙인 불씨가 아닙니다. 이것이 플라크 내에서 국소적인 세포 사멸에 구리가 역할을 할 가능성을 배제하는 것은 아니지만, 이 유전자들의 유전적 청사진이 개인의 평생 심장 질환 위험을 결정하지는 않는다는 것을 나타냅니다. 새로운 치료법에 대한 탐색은 이제 다른 곳을 찾거나, 혹은 이 유전자들이 단순히 따르고 있는 염증 과정에 집중해야 합니다.
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