GC801-enabled AAV gene therapy in a neonate with Pompe disease

يحمل العلاج الجيني وعدًا بعلاج الأمراض من خلال إصلاح التعليمات الجينية المعطلة داخل خلايا الشخص. ويعد الفيروس المرتبط بالغدة (AAV)، وهو فيروس غير ضار، أحد أنجح الأدوات لتوصيل هذه التعليمات الجديدة. يقوم العلماء بتجريد الفيروس من قدرته على التسبب في المرض واستبدال حمولته الجينية بجين سليم، مما يحوله إلى شاحنة توصيل مجهرية. ومع ذلك، يواجه هذا النهج عقبة كبيرة: فالكثير من الناس يحملون بالفعل دفاعات طبيعية ضد هذه الفيروسات. ولأن الـ AAV شائع في البيئة، فإن الجهاز المناعي البشري غالبًا ما يتعرف عليه كدخيل ويهاجمه قبل أن يتمكن من إيصال علاجه. يعمل هذا المناعة المسبقة كدرع، مما يؤدي إلى تحييد العلاج وترك المرضى بلا خيارات. وهذا أمر صعب للغاية بالنسبة لحديثي الولادة، الذين قد يرث جهازهم المناعي هذه الدفاعات من أمهاتهم، مما يعيق العلاجات المنقذة للحياة حتى قبل أن تبدأ.

يصف تقرير جديد طفرة نوعية في التغلب على هذا الحاجز لطفل حديث الولادة يعاني من شكل حاد من مرض بومبي. هذا المرض النادر يمنع الجسم من تكسير نوع معين من السكر، مما يؤدي إلى تراكم خطير يتسبب في فشل القلب والعضلات. يتضمن العلاج القياسي العلاج الجيني باستخدام ناقل AAV9، وهو نوع محدد من شاحنات التوصيل المصممة لاستهداف القلب والعضلات. ومع ذلك، عندما فحص الأطباء هذا الرضيع، وجدوا مستويات عالية من الأجسام المضادة التي كانت ستدمر العلاج فورًا. وبدلاً من الاستسلام، استخدم الفريق الطبي إنزيمًا متخصصًا لتعطيل الدفاعات المناعية للطفل مؤقتًا، مما خلق نافذة فرصة قصيرة ليعمل العلاج الجيني.

أظهر الرضيع، الذي ولد بعيب جيني ترك جسمه غير قادر على إنتاج إنزيم "حمض ألفا جلوكوزيداز" (acid alpha-glucosidase)، علامات ضيق شديد بعد الولادة بفترة وجيزة. كان قلب الطفل متضخمًا ويضرب ببطء شديد، وأظهرت الفحوصات الدموية تلفًا هائلًا في أنسجة القلب والعضلات. وبينما كان الفريق الطبي في مستشفى جيش التحرير الشعبي الصيني مستعدًا لإعطاء العلاج الجيني، كشف فحص روتيني عن تركيز عالٍ من الأجسام المضادة ضد فيروس AAV9. وكانت هذه الأجسام المضادة، الموجودة بمستويات تترا-وح من 1 إلى 4,174 للارتباط ومن 1 إلى 672 للنشاط المحيد، تعني أن الفيروس سيُدمر فور حقنه. ولحل هذه المشكلة، لجأ الفريق إلى أداة جديدة تسمى GC801، وهي نسخة مهندسة من إنزيم بكتيري يُعرف باسم IdeS. يعمل هذا الإنزيم مثل مقص جزيئي يقطع تحديدًا منطقة المفصل في الأجسام المضادة من نوع IgG، وهي النوع الأكثر شيوعًا من الأجسام المضاد في الدم، مما يجعلها غير ضارة دون التأثير على الأجزاء الأخرى من الجهاز المناعي.

في يوم الإجراء، تلقى حديث الولادة جرعة واحدة عن طريق الوريد من GC801 بمعدل 0.2 ملليغرام لكل كيلوغرام من وزن الجسم. كان التأثير سريعًا ودقيقًا. ففي غضون 24 ساعة، انخفض مستوى الأجسام المضادة من نوع IgG في دم الطفل من 6.25 جرام لكل لتر إلى 2.41 جرام لكل لتر. وبحلول 48 ساعة، انخفض المستوى أكثر ليصل إلى 1.82 جرام لكل لتر، وبحلول اليوم الخامس، وصل إلى أدنى نقطة وهي 0.72 جرام لكل لتر. خلال هذا الوقت، ظلت أنواع الأجسام المضادة الأخرى، IgA وIgM، دون تغيير، مما أظهر أن العلاج استهدف فقط الدفاعات التي تعيق العلاج الجيني. خلق هذا الانخفاض نافذة آمنة لم يعد الجهاز المناعي قادرًا فيها على التعرف على الفيروس القادم أو مهاجمته.

بمجرد انخفاض مستويات الأجسام المضادة بما يكفي، قدم الفريق العلاج الجيني المعروف باسم GC301، والذي حمل الجين السليم لإنزيم "حمض ألفا جلوكوزيداز". ولأن الجهاز المناعي تم تعطيله مؤقتًا، نجح الفيروس في دخول خلايا الطفل وبدأ في إنتاج الإنزيم المفقود. وبحلول اليوم 84 بعد حقن العلاج الجيني، أظهر دم الطفل زيادة قوية في نشاط الإنزيم المفقود، حيث ارتفع إلى 19.38 مللي مول لكل لتر لكل 16 ساعة. وقع هذا المستوى ضمن النطاق الطبيعي الملاحظ لدى البالغين الأصحاء، مما يشير إلى أن العلاج الجيني قد نجح في الاستقرار. ولم يتسبب العلاج في أي آثار جانبية جديدة بخلاف تلك المتوقعة من المرض الأساسي، وظل جهاز الطفل المناعي مستقرًا طوال العملية.

ولحماية الرضيع من العدوى أثناء انخفاض مستويات الأجسام المضادة، أعطى الأطباء جرعة من الغلوبولين المناعي الوريدي في اليوم السابع. وفر هذا إمدادًا مؤقتًا من الأجسام المضادة السليمة من المتبرعين، مما رفع مستويات IgG لدى الطفل مرة أخرى إلى نطاق آمن بلغ 3.04 جرام لكل لتر بحلول اليوم الرابع عشر. ومع مرور الأسابيع، بدأ جهاز الطفل المناعي في إنتاج أجسام مضادة جديدة ضد فيروس AAV9 مرة أخرى، وهو رد فعل طبيعي للعلاج الجيني. ومع ذلك، تطابق توقيت هذا الرد مع ما يُرى لدى المرضى الآخرين الذين تلقوا العلاج الجيني دون التمهيد بالإنزيم، مما يشير إلى أن الإنزيم لم يغير كيفية تعلم الجسم في النهاية التعرف على الفيروس. واختفى الإنزيم نفسه من الدم في غضون أسبوعين، ولم تتكون أجسام مضادة جديدة ضد الإنزيم نفسه، باستثناء ارتفاع قصير ومؤقت تزامن مع علاج الغلوبولين المناعي من المتبرع.

توضح هذه الحالة أنه من الممكن خفض الدفاعات المناعية المسبقة لدى حديث الولادة بأمان للسماح للعلاج الجيني بالعمل. لقد وفر استخدام GC801 طريقة نظيفة ومستهدفة لإزالة الأجسام المضادة المحددة التي كانت ستمنع العلاج، دون تثبيط الجهاز المناعي بشكل واسع أو الحاجة إلى إجراءات معقدة مثل غسل الدم. إن نجاح هذه الحالة الواحدة يشير إلى أن هذا النهج يمكن أن يفتح الباب لعلاج حالات أخرى من الرضع المستبعدين حاليًا من العلاج الجيني بسبب المستويات العالية من الأجسام المضادة الطبيعية. وبينما يركز هذا التقرير على السلامة والآثار البيولوجية الفورية بدلاً من النتائج المرضية طويلة الأمد، فإن القدرة على إيصال الجينات بنجاح في حالة رضيع معرض للخطر تمثل خطوة مهمة للأمام في جعل هذه العلاجات القوية متاحة لأصغر المرضى وأكثرهم ضعفًا.