GC801-enabled AAV gene therapy in a neonate with Pompe disease
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि IgG-अपघटित करने वाले एंजाइम GC801 की एक एकल खुराक ने इन्फेंटाइल-ऑनसेट पोम्पे रोग से पीड़ित एक नवजात शिशु में पहले से मौजूद एंटी-AAV9 एंटीबॉडी के स्तर को सुरक्षित रूप से कम किया, जिससे सफल GC301 जीन थेरेपी और बिना किसी प्रतिकूल घटना के GAA गतिविधि में एक मजबूत वृद्धि संभव हो सकी।
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जीन थेरेपी (gene therapy) एक व्यक्ति की कोशिकाओं के भीतर टूटे हुए आनुवंशिक निर्देशों को ठीक करके बीमारियों को ठीक करने का वादा करती है। इन नए निर्देशों को पहुँचाने के लिए सबसे सफल उपकरणों में से एक 'एडेनो-एसोसिएटेड वायरस' (AAV) नामक एक हानिरहित वायरस है। वैज्ञानिक इस वायरस की बीमारी पैदा करने की क्षमता को हटा देते हैं और इसके आनुवंशिक भार को एक स्वस्थ जीन से बदल देते हैं, जिससे यह एक सूक्ष्म वितरण ट्रक (delivery truck) में बदल जाता है। हालाँकि, यह दृष्टिकोण एक महत्वपूर्ण बाधा का सामना करता है: कई लोगों में पहले से ही इन वायरसों के खिलाफ प्राकृतिक रक्षा प्रणाली मौजूद होती है। क्योंकि AAV पर्यावरण में बहुत सामान्य है, मानव प्रतिरक्षा प्रणाली इसे एक हमलावर के रूप में पहचान लेती है और उपचार पहुँचाने से पहले ही इस पर हमला कर देती है। यह पूर्व-मौजूद प्रतिरक्षा एक ढाल की तरह काम करती है, जो उपचार को निष्प्रभावी कर देती है और मरीजों के पास कोई विकल्प नहीं छोड़ती। यह विशेष रूप से नवजात शिशुओं के लिए कठिन है, क्योंकि उनके प्रतिरक्षा तंत्र में उनकी माताओं से विरासत में मिली ये रक्षा प्रणालियाँ हो सकती हैं, जो जीवन रक्षक उपचारों को शुरू होने से पहले ही रोक देती हैं।
एक नया रिपोर्ट पोम्पे रोग (Pompe disease) के एक गंभीर रूप से पीड़ित नवजात शिशु के लिए इस बाधा को दूर करने में एक बड़ी सफलता का वर्णन करती है। यह एक दुर्लभ स्थिति है जो शरीर को एक विशिष्ट प्रकार की चीनी को तोड़ने से रोकती है, जिससे एक खतरनाक संचय होता है जो हृदय और मांसपेशियों को विफल कर देता है। मानक उपचार में AAV9 वेक्टर का उपयोग करके जीन थेरेपी शामिल है, जो हृदय और मांसपेशियों को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया एक विशिष्ट प्रकार का वितरण ट्रक है। फिर भी, जब डॉक्टरों ने इस शिशु की जांच की, तो उन्होंने उच्च स्तर के एंटीबॉडी पाए जो इस थेरेपी को तुरंत नष्ट कर देते। हार मानने के बजाय, चिकित्सा टीम ने बच्चे के प्रतिरक्षा बचाव को अस्थायी रूप से अक्षम करने के लिए एक विशेष एंजाइम का उपयोग किया, जिससे जीन थेरेपी के काम करने के लिए एक संक्षिप्त अवसर बन गया।
वह शिशु, जो एक आनुवंशिक दोष के साथ पैदा हुआ था जिसके कारण शरीर 'एसिड अल्फा-ग्लूकोसिडेज़' (acid alpha-glucosidase) नामक एंजाइम बनाने में असमर्थ था, जन्म के कुछ समय बाद गंभीर संकट के लक्षण दिखाने लगा। बच्चे का हृदय बड़ा हो गया था और बहुत धीरे धड़क रहा था, और रक्त परीक्षणों ने हृदय और मांसपेशियों के ऊतकों को भारी नुकसान दिखाया। जबकि मेडिकल टीम जीन थेरेपी देने के लिए तैयार थी, एक नियमित जांच से पता चला कि AAV9 वायरस के विरुद्ध एंटीबॉडी की उच्च सांद्रता मौजूद थी। ये एंटीबॉडी, जो बाइंडिंग के लिए 1 से 4,174 और न्यूट्रलाइजिंग गतिविधि के लिए 1 से 672 के स्तर पर थे, का अर्थ था कि इंजेक्शन लगाने पर वायरस तुरंत नष्ट हो जाएगा। इस समस्या को हल करने के लिए, टीम ने GC801 नामक एक नए उपकरण का उपयोग किया, जो 'IdeS' नामक बैक्टीरिया के एंजाइम का एक इंजीनियर संस्करण है। यह एंजाइम आणविक कैंची (molecular scissors) की तरह कार्य करता है जो विशेष रूप से IgG एंटीबॉडी के हिंज क्षेत्र (hinge region) को काटता है, जो रक्त में सबसे आम प्रकार का एंटीबॉडी है, जिससे अन्य प्रतिरक्षा प्रणालियों को प्रभावित किए बिना उन्हें हानिरहित बना दिया जाता है।
प्रक्रिया के दिन, नवजात को शरीर के वजन के प्रति किलोग्राम पर 0.2 मिलीग्राम की दर से GC801 की एक एकल अंतःशिरा खुराक (intravenous dose) दी गई। इसका प्रभाव तीव्र और सटीक था। 24 घंटों के भीतर, बच्चे के रक्त में IgG एंटीबॉडी का स्तर 6.25 ग्राम प्रति लीटर से गिरकर 2.41 ग्राम प्रति लीटर हो गया। 48 घंटों तक, यह स्तर और गिरकर 1.82 ग्राम प्रति लीटर हो गया, और पांचवें दिन तक, यह 0.72 ग्राम प्रति लीटर के निम्नतम स्तर पर पहुँच गया। इस दौरान, अन्य प्रकार के एंटीबॉडी, IgA और IgM, अपरिवर्तित रहे, जिससे पता चलता कि उपचार ने केवल उन विशिष्ट रक्षा प्रणालियों को लक्षित किया जो जीन थेरेपी को रोक रही थीं। इस गिरावट ने एक सुरक्षित अवसर बनाया जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली अब आने वाले वायरस को पहचान या उस पर हमला नहीं कर सकती थी।
जब एंटीबॉडी का स्तर पर्याप्त रूप से कम हो गया, तब टीम ने GC301 नामक जीन थेरेपी दी, जिसमें एसिड अल्फा-ग्लूकोसिडेज़ के स्वस्थ जीन को ले जाया गया था। चूंकि प्रतिरक्षा प्रणाली अस्थायी रूप से अक्षम हो गई थी, इसलिए वायरस सफलतापूर्वक बच्चे की कोशिकाओं में प्रवेश कर गया और लापता एंजाइम का उत्पादन करने लगा। जीन थेरेपी इन्फ्यूजन के 84 दिनों के बाद, बच्चे के रक्त ने लापता एंजाइम की गतिविधि में मजबूत वृद्धि दिखाई, जो बढ़कर 19.38 मिलीमोल प्रति लीटर प्रति 16 घंटे हो गई। यह स्तर स्वस्थ वयस्कों में देखे जाने वाले सामान्य दायरे के भीतर था, जो दर्शाता कि जीन थेरेपी सफलतापूर्वक स्थापित हो गई है। इस प्रक्रिया के दौरान बीमारी के मूल कारणों से अपेक्षित प्रभावों के अलावा कोई नया दुष्प्रभाव नहीं हुआ, और पूरी प्रक्रिया के दौरान बच्चे का प्रतिरक्षा तंत्र स्थिर रहा।
शिशु को कम एंटीबॉडी स्तर के दौरान संक्रमण से बचाने के लिए, डॉक्टरों ने सातवें दिन इंट्रावेनस इम्युनोग्लोबुलिन (intravenous immunoglobulin) की एक खुराक दी। इसने डोनर से प्राप्त स्वस्थ एंटीबॉडी की अस्थायी आपूर्ति प्रदान की, जिससे बच्चे के IgG स्तर 14वें दिन तक 3.04 ग्राम प्रति लीटर के सुरक्षित स्तर तक वापस आ गया। जैसे-जैसे सप्ताह बीतते गए, बच्चे का अपना प्रतिरक्षा तंत्र पुन: AAV9 वायरस के विरुद्ध नए एंटीबॉडी बनाने लगा, जो जीन थेरेपी के प्रति एक सामान्य प्रतिक्रिया है। हालांकि, इस प्रतिक्रिया का समय उन अन्य रोगियों के समान था जिन्होंने एंजाइम प्रीकंडीशनिंग के बिना थेरेपी प्राप्त की थी, जिससे पता चलता कि एंजाइम ने इस बात को नहीं बदला कि शरीर अंततः वायरस को कैसे पहचानना सीखता है। एंजाइम स्वयं दो सप्ताह के भीतर रक्त से गायब हो गया, और एंजाइम के विरुद्ध कोई नए एंटीबॉडी नहीं बने, सिवाय डोनर इम्युनोग्लोबुलिन उपचार के दौरान हुई एक संक्षिप्त, अस्थायी वृद्धि के।
यह मामला प्रदर्शित करता है कि जीन थेरेपी को काम करने देने के लिए नवजात में पूर्व-मौजूद प्रतिरक्षा बचाव को सुरक्षित रूप से कम करना संभव है। GC801 के उपयोग ने उन विशिष्ट एंटीबॉडी को हटाने का एक स्वच्छ, लक्षित तरीका प्रदान किया जो उपचार को रोक सकते थे, बिना व्यापक रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाए या रक्त धोने (blood washing) जैसी जटिल प्रक्रियाओं की आवश्यकता के। इस एकल मामले की सफलता यह सुझाव देती है कि यह दृष्टिकोण उन अन्य शिशुओं के उपचार के द्वार खोल सकता है जो उच्च स्तर के प्राकृतिक एंटीबॉडी के कारण वर्तमान में जीन थेरेपी से बाहर हैं। हालांकि यह रिपोर्ट दीर्घकालिक रोग परिणामों के बजाय सुरक्षा और तत्काल जैविक प्रभावों पर केंद्रित है, लेकिन उच्च जोखिम वाले नवजात में जीन को सफलतापूर्वक पहुँचाने की क्षमता सबसे छोटे और सबसे कमजोर रोगियों के लिए इन शक्तिशाली उपचारों को सुलभ बनाने की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम है।
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