GC801-enabled AAV gene therapy in a neonate with Pompe disease

基因疗法承载着通过修复人体细胞内损坏的遗传指令来治愈疾病的希望。在递送这些新指令的最成功工具之一，是一种被称为腺相关病毒（AAV）的无害病毒。科学家们剥离了病毒致病的能力，并用健康的基因替换其遗传载荷，使其变成了一辆微型运输卡车。然而，这种方法面临着一个重大障碍：许多人已经携带了针对这些病毒的天然防御机制。由于 AAV 在环境中很常见，人体免疫系统往往将其识别为入侵者，并在其传递疗法之前对其发起攻击。这种预存免疫就像一面盾牌，中和了治疗药物，使患者陷入无路可走的境地。这对于新生儿来说尤其困难，因为他们的免疫系统可能会从母亲那里继承这些防御机制，从而在治疗开始前就阻断了挽救生命的手段。

一份新报告描述了在克服一名患有严重庞贝氏症（Pompe disease）新生儿这一障碍方面的突破。这是一种罕见疾病，会导致身体无法分解一种特定类型的糖，从而导致有害物质堆积，引起心脏和肌肉衰竭。标准治疗方案涉及使用 AAV9 载体进行的基因疗法，这是一种旨在靶向心脏和肌肉的特定类型“运输卡车”。然而，当医生对这名婴儿进行筛查时，发现其体内存在高水平的抗体，这些抗体会立即摧毁疗法。医疗团队并没有放弃，而是使用了一种专门的酶来暂时解除婴儿的免疫防御，为基因疗法的发挥作用创造了一个短暂的机会窗口。

这名婴儿天生患有遗传缺陷，导致身体无法产生酸性α-葡糖苷酶（acid alpha-glucosidase），出生后不久便表现出严重的窘迫症状。婴儿的心脏肥大且跳动过慢，血液检测显示心肌和肌肉组织遭受了大规模损伤。虽然来自中国人民解放军总医院的医疗团队已准备好进行基因疗法，但常规检查显示，婴儿体内存在高浓度的针对 AAV9 病毒的抗体。这些抗体的结合活性在 1 到 4,174 之间，中和活性在 1 到 672 之间，这意味着如果进行注射，病毒会被瞬间摧毁。为了解决这个问题，团队转向了一种名为 GC801 的新工具，这是一种已知为 IdeS 的细菌酶的工程化版本。这种酶的作用就像一把分子剪刀，专门切割 IgG 抗体（血液中最常见的抗体类型）的铰链区，从而使其失去功能，而不影响免疫系统的其他部分。

在手术当天，新生儿接受了单次静脉注射 GC801，剂量为每公斤体重 0.2 毫克。其效果迅速且精准。在 24 小时内，婴儿血液中的 IgG 抗体水平从每升 6.25 克降至 2.41 克。到 48 小时，水平进一步下降至每升 1.82 克；到第五天，达到了每升 0.72 克的最低点。在此期间，其他类型的抗体（IgA 和 IgM）保持不变，表明该治疗仅针对阻碍基因疗法的特定防御机制。这种下降创造了一个安全的窗口期，使得免疫系统无法再识别或攻击进入的病毒。

一旦抗体水平降至足够低，团队便施用了被称为 GC301 的基因疗法，该疗法携带了健康的酸性α-葡糖苷酶基因。由于免疫系统被暂时解除武装，病毒成功进入婴儿细胞并开始产生缺失的酶。在基因疗法输注后的第 84 天，婴儿的血液显示出缺失酶的活性显著增加，上升至每 16 小时 19.38 毫摩尔/升。这一水平处于健康成人的正常范围内，表明基因疗法已成功植入。除了由基础疾病引起的预期情况外，治疗未引起任何新的副作用，且婴儿的免疫系统在整个过程中保持稳定。

为了在抗体水平较低时保护婴儿免受感染，医生在第七天给予了一剂静脉注射免疫球蛋白。这提供了来自捐赠者的临时健康抗体供应，使婴儿的 IgG 水平在第 14 天回升至每升 3.04 克的安全范围。随着周数的流逝，婴儿自身的免疫系统开始重新产生针对 AAV9 病毒的新抗体，这是对基因疗法的正常反应。然而，这种反应的时机与在未进行酶预处理的其他患者身上观察到的情况一致，这表明该酶并未改变身体最终识别病毒的方式。该酶在两周内从血液中消失，且除了与捐赠者免疫球蛋白治疗相吻合的短暂、临时升高外，并未形成针对该酶的新抗体。

这一案例证明，可以安全地降低新生儿预存的免疫防御，以允许基因疗法发挥作用。GC801 的使用提供了一种洁净、针对性的方式来移除阻碍治疗的特定抗体，而无需广泛抑制免疫系统，也不需要复杂的程序（如血液清洗）。这一单一病例的成功表明，这种方法可能为目前因高水平天然抗体而被排除在基因疗法之外的其他婴幼儿打开大门。虽然本报告侧重于安全性及即时的生物学效应，而非长期疾病结果，但能够成功向高风险新生儿递送基因，标志着在让这些强大的疗法惠及最年幼且最脆弱的患者方面迈出了重要一步。