Investigating biomarkers and regulatory mechanisms associated with depression and anxiety in obesity based on transcriptome sequencing and experimental validation

بالنسبة لكثير من الناس، لا تقتصر المعاناة مع الوزن الزائد على السعرات الحرارية أو التمارين الرياضية فحسب؛ بل هي غالباً معركة تُخاض على جبهتين في آن واحد. فقد أظهرت مجموعة متنامية من المعرفة الطبية أن حمل الوزن الزائد والمعاناة من تحديات الصحة النفسية مثل الاكتئاب أو القلق مرتبطان ارتباطاً وثيقاً. فهما لا يحدثان ببساطة لنفس الشخص بمحض الصدفة، بل يبدو أنهما يغذي كل منهما الآخر في حلقة بيولوجية معقدة. فعندما يكون الجسم في حالة سمنة، فإن ذلك غالباً ما يحفز التهاباً منخفض المستوى وتحولات استقلابية يمكن أن تصل إلى الدماغ، مما يغير المزاج والسلوك. وعلى العكس من ذلك، فإن الضغوط والتغيرات الكيميائية الناجمة عن الاكتئاب يمكن أن تدفع نحو سلوكيات تؤدي إلى زيادة الوزن. ورغم معرفة هذه الروابط، إلا أن الأطباء والعلماء افتقروا إلى خريطة واضحة للإشارات الجزيئية المحددة التي تربط بين الحالتين. وبدون معرفة أي الجينات أو البروتينات تعمل بشكل خاطئ بالضبط، يصعب ابتكار علاجات مستهدفة تعالج الجوانب الجسدية والنفسية للمشكلة في وقت واحد.

لقد اتخذ فريق من الباحثين من المستشفى التعليمي الأول بجامعة تيانجين للطب الصيني التقليدي خطوة كبيرة نحو سد هذه الفجوة. فمن خلال التعامل مع التعليمات الجينية للجسم كأنها مكتبة ضخمة من البيانات، بحثوا عن المفاتيح الجينية المحددة التي تختل عندما يحدث السمنة والضيق النفسي معاً. لم يعتمد عملهم على التخمين أو مراقبة الأعراض وحدها؛ بل استخدموا خوارما (خوارزميات) حاسوبية قوية لغربلة آلاف الملفات الجينية من قواعد البيانات الطبية العامة. لقد بحثوا عن أنماط ظهرت لدى الأشخاص المصابين بالسمنة وقارنوها بالأنماط الموجودة لدى الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب والقلق. وكان الهدف هو إيجاد الخيط الجيني المشترك الذي يربط هذه الحالات ببعضها، على أمل تحديد علامات بيولوجية موثوقة يمكن أن تشير إلى وجود هذه الأمراض المصاحبة قبل أن تصبح شديدة.

بدأ الباحثون بجمع البيانات الجينية من عينات دم لأشخاص يعانون من السمنة ومقارنتها بمجموعات ضابطة سليمة. ثم قاموا بالشيء نفسه بالنسبة لبيانات الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب والقلق معاً. ومن خلال العثور على الجينات التي تغيرت في كلتا المجموعتين، حصروا قائمة هائلة من الاحتمالات في عدد قليل جداً من المرشحين. وباستخدام تقنيات التعلم الآلي المتقدمة، والتي تعمل كمرشح عالي التدريب لرصد أهم الإشارات وسط بحر من الضجيج، حددوا جينين محددين برزا بوضوح. هذان الجينان، اللذان سُميا CPOX وSLC35F5، وُجد باستمرار أنهما يعملان بمستويات أقل لدى الأشخاص المصابين بالسمنة مقارنة بمن لا يعانون منها. وقد أكد الباحثون هذه النتيجة عبر اختبار الجينات في مجموعة جديدة من البيانات، ومن خلال تحليل عينات دم فعلية من المرضى في مستشفاهم، حيث ثبت صحة النتائج.

ولفهم ما قد يفعله هذان الجينان، نظر الفريق في أماكن نشاطهما في الجسم والمسارات البيولوجية التي يؤثران عليها. فقد وجدوا أن CPOX نشط للغاية في أعضاء مثل الكبد ونخاع العظم، بينما يتواجد SLC35F5 بشكل أكبر في الغدة الدرقية والكلى. وداخل الخلايا، يعيش CPOX في المركز المملوء بالسوائل، بينما يوجد SLC35F5 في النواة، وهي مركز القيادة في الخلية. وتشير الدراسة إلى أنه عندما ينخفض نشاط هذين الجينين، فإنه يعطل قدرة الجسم على إدارة الطاقة ومعالجة مواد كيميائية معينة. وتحديداً، يشير البحث إلى خلل في كيفية تعامل الجسم مع الالتهاب وكيفية تواصله مع الجهاز المناعي. ويبدو أن الجهاز المناعي، الذي يحمي الجسم عادة من الغزاة، يصبح مفرط النشاط بطريقة تضر بالأنسجة وتُربك الإشارات الكيميائية للدماغ، مما قد يؤدي إلى مشاعر القلق والاكتئاب التي تظهر لدى مرضى السمنة.

ولم يتوقف الباحثون عند تحديد الجينات فحسب؛ بل حاولوا أيضاً معرفة ما إذا كان بإمكان هذه النتائج المساعدة في تصنيف المرضى إلى مجموعات مختلفة قد تحتاج إلى علاجات مختلفة. فمن خلال تحليل الملفات الجينية لمرضى السمنة، اكتشفوا أن المجموعة لم تكن متجانسة. بدلاً من ذلك، انقسم المرضى إلى نوعين جزيئيين متميزين، أطلق عليهما الباحثون C1 وC2. وكانت لهذه الأنواع الفرعية بصمات جينية مختلفة وأنماط مختلفة من نشاط الخلايا المناعية. وهذا التمييز أمر بالغ الأهمية لأنه يشير إلى أن نهج "المقاس الواحد الذي يناسب الجميع" لعلاج السمنة وآثارها النفسية قد لا ينجح؛ فقد يكون لدى بعض المرضى نوع معين من الالتهاب مدفوع بمجموعة معينة من الجينات، بينما يمتلك آخرون آلية مختلفة تماماً.

ومع تحديد هذه الأنواع الفرعية، توجه الفريق إلى مسألة العلاج. فقد استخدموا عمليات محاكاة حاسوبية لاختبار كيفية تفاعل مختلف الأدوية الموجودة مع الجينات المحددة في كل نوع فرعي. كانوا يبحثون عن جزيئات يمكنها الارتباط بقوة بالبروتينات التي ينتجها جين CPOX، مما يؤدي فعلياً إلى إعادة تشغيل الجين أو تثبيت وظائفه. وبالنسبة للنوع الفرعي الأول، C1، حددت المحاكاة دواءً يسمى "مازيندول" (mazindol) كونه يمتلك ارتباطاً قوياً جداً بالهدف. أما بالنسبة للنوع الفرعي الثاني، C2، فقد أظهر دواء آخر يسمى "FK-866" أقوى ارتباط. ورغم أن هذه الأدوة لم تُختبر على المرضى ضمن هذه الدراسة، إلا أن النماذج الحاسوبية تشير إلى أنها قد تصحح نظرياً الأخطاء الجينية المحددة في كل مجموعة. ويمثل هذا النهج المتمثل في مطابقة الدواء مع ملف جيني محدد انتقالاً نحو الطب الدقيق، حيث يتم تفصيل العلاج وفقاً للبيولوجيا الفريدة للفرد بدلاً من التشخيص العام.

تخلص الدراسة إلى أن الجينات CPOX وSLC35F5 ليست مجرد علامات سلبية، بل تلعب على الأرجح دوراً نشطاً في العلاقة المعقدة بين السمنة والاكتئاب والقلق. ويبدو أن انخفاض نشاطهما هو جزء رئيسي من الآلية التي تربط الصحة الاستقلابية بالسلامة النفسية. وقد بنى الباحثون نموذجاً تنبؤياً بناءً على هذين الجينين يمكنه التمييز بدقة بين الأفراد المصابين بالسمنة وغير المصابين بها، مما يشير إلى أن قياس هذين الجينين قد يساعد الأطباء يوماً ما في تحديد المرضى المعرضين لمضاعفات الصحة النفسية. ومع ذلك، يلاحظ المؤلفون بحذر أن نتائجهم تستند إلى التحليل الحاسوبي والاختبارات المخبرية الأولية. وتتمثل الخطوة التالية في تأكيد هذه النتائج في مجموعات أكبر من الناس، ومعرفة ما إذا كان علاج هذه المسارات الجينية المحددة سيحسن بالفعل من الوزن والمزاج في التجارب السريرية. وفي الوقت الحالي، يوفر هذا العمل هدفاً ملموساً جديداً لفهم كيفية اتصال الجسد والعقل، مما يقدم خارطة طريق محتملة للعلاجات المستقبلية التي تعالج الإنسان ككل.