Investigating biomarkers and regulatory mechanisms associated with depression and anxiety in obesity based on transcriptome sequencing and experimental validation

对于许多人来说，体重的挣扎不仅仅是关于热量或运动的问题；这往往是一场同时在两个战线上进行的战斗。越来越多的医学知识表明，超重与抑郁或焦虑等心理健康挑战是紧密相连的。它们并非仅仅偶然发生在同一个人身上；相反，它们似乎在一种复杂的生物学循环中相互驱动。当身体处于肥胖状态时，它通常会引发低水平的炎症和代谢变化，这些变化可以影响大脑，改变情绪和行为。反之，抑郁带来的压力和化学变化也会驱动导致体重增加的行为。尽管已知这些联系的存在，但医生和科学家一直缺乏一张能够清晰描绘连接这两类状况的具体分子信号的地图。由于不知道究竟是哪些基因或蛋白质出现了功能失调，很难开发出能够同时解决这两个物理和心理层面的针对性疗法。

来自天津中医药大学第一教学医院的研究团队在填补这一空白方面迈出了重要一步。通过将身体的遗传指令视为一个庞大的数据图书馆，他们寻找了在肥胖和心理困扰同时发生时发生错误的特定遗传开关。他们的工作并不依赖于猜测或仅仅观察症状；相反，他们利用强大的计算机算法，从海量的公共医学数据库中筛选数以千计的遗传图谱。他们寻找出现在肥胖人群中的模式，并将其与抑郁和焦虑人群中的模式进行对比。其目标是找到将这些状况联系在一起的共同遗传纽带，希望能够识别出可靠的生物标志物，从而在这些共病变得严重之前发出信号。

研究人员首先收集了肥胖人群血液样本中的遗传数据，并将其与健康对照组进行比较。随后，他们对抑郁和焦虑患者的数据也进行了同样的操作。通过寻找在两组人群中都发生改变的基因，他们将庞大的可能性列表缩小到了仅有的几个候选者。利用先进的学习技术——它们就像是一个高度训练过的过滤器，能在噪声海洋中识别出最重要的信号——他们确定了两个脱颖而出的特定基因。这两个基因被命名为 CPOX 和 SLC35F5，在肥胖人群中，它们的表达水平始终低于非肥胖人群。研究人员通过在一组新数据中测试这些基因，并分析了他们自己医院患者的实际血液样本，证实了这一发现，结果依然成立。

为了理解这两个基因可能在做什么，研究团队观察了它们在体内的活跃位置以及它们影响的生物通路。他们发现 CPOX 在肝脏和骨髓等器官中高度活跃，而 SLC35F5 则更多存在于甲状腺和肾脏中。在细胞内部，CPOX 位于充满液体的中心（细胞质），而 SLC35F5 则位于细胞的指挥中心——细胞核中。研究表明，当这些基因的活性降低时，会破坏身体管理能量和处理某些化学物质的能力。具体而言，研究指向了身体处理炎症方式的崩溃，以及身体如何与免疫系统进行沟通。免疫系统通常保护身体免受入侵者侵害，但在这种情况下，它似乎变得过度活跃，从而损伤组织并干扰大脑的化学信号，这可能导致肥胖患者出现焦虑和抑郁的感觉。

研究人员并未止步于识别这些基因；他们还尝试观察这些发现是否可以帮助将患者分为需要不同治疗的不同群体。通过分析肥胖患者的遗传图谱，他们发现该群体并非统一的整体。相反，患者被分为两个截然不同的分子亚型，研究人员将其称为 C1 和 C2。这些亚型具有不同的遗传特征和不同的免疫细胞活动模式。这种区分至关重要，因为它表明，治疗肥胖及其心理健康副作用的“一刀切”方法可能并不奏效。某些患者可能拥有由一组特定基因驱动的特定类型炎症，而另一些人则有着完全不同的机制。

在定义了这些亚型后，团队转向了治疗问题。他们使用计算机模拟来测试各种现有药物如何与所发现的特定基因发生相互作用。他们正在寻找能够与 CPOX 基因产生的蛋白质紧密结合的分子，从而有效地将该基因重新开启或稳定其功能。对于第一种亚型 C1，模拟显示一种名为 lazensol (mazindol) 的药物与目标具有非常强的连接性。对于第二种亚型 C2，另一种名为 FK-866 的药物显示出最强的结合力。虽然这些药物在本研究中并未在患者身上进行测试，但计算机模型表明，它们在理论上可以纠正每组中发现的特定遗传错误。这种将药物与特定遗传图谱相匹配的方法代表了向精准医学的迈进，即治疗是根据个人的独特生物学特征而非通用诊断来定制的。

研究得出结论，CPOX 和 SLC35F5 基因不仅是消极的标记物，而且很可能在肥胖、抑郁和焦虑之间的复杂关系中发挥着积极作用。它们的活性降低似乎是连接代谢健康与心理健康的机制中的关键环节。研究人员基于这两个基因构建了一个预测模型，该模型可以准确区分肥胖和非肥胖个体，这表明测量这些基因在未来可能帮助医生识别面临心理健康风险的患者。然而，作者谨慎地指出，他们的发现是基于计算机分析和初步实验室测试。下一步工作将是在更大规模的人群中证实这些结果，并观察治疗这些特定遗传通路是否能真正改善体重和情绪。目前，这项工作为理解身心联系提供了一个新的、具体的靶点，为未来治疗“全人”的疗法提供了潜在的路线图。