Investigating biomarkers and regulatory mechanisms associated with depression and anxiety in obesity based on transcriptome sequencing and experimental validation

Per molte persone, la lotta contro il peso non riguarda solo le calorie o l'esercizio fisico; è spesso una battaglia combattuta su due fronti contemporaneamente. Un crescente corpo di conoscenze mediche ha dimostrato che il portare un peso eccessivo e il soffrire di sfide di salute mentale come la depressione o l'ansia sono profondamente intrecciati. Non accadono semplicemente alla stessa persona per caso; piuttosto, sembrano alimentarsi a vicenda in un complesso ciclo biologico. Quando il corpo si trova in uno stato di obesità, spesso innesca un'infiammazione di basso livello e cambiamenti metabolici che possono raggiungere il cervello, alterando l'umore e il comportamento. Viceversa, lo stress e i cambiamenti chimici della depressione possono guidare comportamenti che portano all'aumento di peso. Nonostante la consapevolezza dell'esistenza di queste connessioni, medici e scienziati hanno careca una mappa chiara dei segnali molecolari specifici che collegano le due condizioni. Senza sapere esattamente quali geni o proteine stiano funzionando male, è difficile creare trattamenti mirati che affrontino simultaneamente gli aspetti sia fisici che mentali del problema.

Un team di ricercatori del Primo Ospedale di Insegnamento dell'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Tianjin ha compiuto un passo significativo verso la colmatura di questo divario. Trattando le istruzioni genetiche del corpo come una vasta biblioteca di dati, hanno cercato gli interruttori genetici specifici che si guastano quando l'obesità e il disagio mentale si presentano insieme. Il loro lavoro non si è basato su supposizioni o sull'osservazione dei soli sintomi; al contrario, hanno utilizzato potenti algoritmi informatici per setacciare migliaia di profili genetici da database medici pubblici. Cercavano modelli che apparivano nelle persone con obesità e li hanno confrontati con i modelli riscontrati nelle persone con depressione e ansia. L'obiettivo era trovare il filo genetico comune che lega queste condizioni, sperando di identificare marcatori biologici affidabili che potessero segnalare la presenza di queste comorbidità prima che diventino gravi.

I ricercatori hanno iniziato raccogliendo dati genetici da campioni di sangue di persone con obesità e confrontandoli con controlli sani. Hanno poi fatto lo stesso con i dati di persone che soffrono sia di depressione che di ansia. Trovando i geni che erano alterati in entrambi i gruppi, hanno ristretto una lista massiccia di possibilità a solo un manipolo di candidati. Utilizzando tecniche avanzate di machine learning, che agiscono come un filtro altamente addestrato per individuare i segnali più importanti in un mare di rumore, hanno identificato due geni specifici che si distinguevano. Questi geni, chiamati CPOX e SLC35F5, sono stati costantemente trovati a livelli più bassi nelle persone con obesità rispetto a quelle senza. I ricercatori hanno confermato questo risultato testando i geni in un nuovo set di dati e successivamente analizzando campioni di sangue reali di pazienti nel proprio ospedale, dove i risultati si sono rivelati corretti.

Per capire cosa questi due geni potrebbero fare, il team ha esaminato dove sono attivi nel corpo e quali percorsi biologici influenzano. Hanno scoperto che CPOX è altamente attivo in organi come il fegato e il midollo osseo, mentre SLC35F5 è più comune nella tiroide e nei reni. All'interno delle cellule, CPOX vive nel centro fluido, mentre SLC35F5 si trova nel nucleo, il centro di comando della cellula. Lo studio suggerisce che quando questi geni vengono ridotti, ciò interrompe la capacità del corpo di gestire l'energia e di elaborare certe sostanze chimiche. Nello specifico, la ricerca punta a un malfunzionamento nel modo in cui il corpo gestisce l'infiammazione e nel modo in cui comunica con il sistema immunitario. Il sistema immunitario, che di solito protegge il corpo dagli invasori, sembra diventare iperattivo in un modo che danneggia i tessuti e confonde i segnali chimici del cervello, potenzialmente portando alle sensazioni di ansia e depressione osservate nei pazienti obesi.

I ricercatori non si sono fermati all'identificazione dei geni; hanno anche cercato di vedere se queste scoperte potessero aiutare a suddividere i pazienti in diversi gruppi che potrebbero necessitare di trattamenti differenti. Analizzando i profili genetici dei pazienti obesi, hanno scoperto che il gruppo non era uniforme. Invece, i pazienti si dividevano in due sottotipi molecolari distinti, che i ricercatori hanno chiamato C1 e C2. Queste sottotipizzazioni avevano firme genetiche diverse e diversi modelli di attività delle cellule immunitarie. Questa distinzione è cruciale perché suggerisce che un approccio "taglia unico" per trattare l'obesità e i suoi effetti collaterali sulla salute mentale potrebbe non funzionare. Alcuni pazienti potrebbero avere un tipo specifico di infiammazione guidata da un insieme di geni, mentre altri hanno un meccanismo completamente diverso.

Con questi sottotipi definiti, il team si è concentrato sulla questione del trattamento. Hanno utilizzato simulazioni informatiche per testare come vari farmaci esistenti potessero interagire con i geni specifici trovati in ciascun sottotipo. Cercavano molecole che potessero legarsi saldamente alle proteine prodotte dal gene CPOX, attivando efficacementamente il gene o stabilizzandone la funzione. Per il primo sottotipo, C1, la simulazione ha identificato un farmaco chiamato mazindolo come avente una connessione molto forte con il bersaglio. Per il secondo sottotipo, C2, un altro farmaco chiamato FK-866 ha mostrato il legame più forte. Sebbene questi farmaci non siano stati testati sui pazienti all'interno di questo studio, i modelli informatici suggeriscono che potrebbero teoricamente correggere gli errori genetici specifici trovati in ciascun gruppo. Questo approccio di abbinare un farmaco a un profilo genetico specifico rappresenta un passo verso la medicina di precisione, dove il trattamento è personalizzato sulla base della biologia unica dell'individuo piuttosto che su una diagnosi generale.

Lo studio conclude che i geni CPOX e SLC35F5 non sono solo marcatori passivi ma giocano probabilmente un ruolo attivo nella complessa relazione tra obesità, depressione e ansia. La loro ridotta attività sembra essere una parte chiave del meccanismo che collega la salute metabolica al benessere mentale. I ricercatori hanno costruito un modello predittivo basato su questi due geni che poteva distinguere accuratamente tra individui obesi e non obesi, suggerendo che misurare questi geni potrebbe un giorno aiutare i medici a identificare i pazienti a rischio di complicazioni per la salute mentale. Tuttavia, gli autori sottolineano con cautela che le loro scoperte si basano su analisi informatiche e test iniziali di laboratorio. Il passo successivo sarebbe quello di confermare questi risultati in gruppi più ampi di persone e vedere se il trattamento di questi specifici percorsi genetici migliori effettivamente sia il peso che l'umore nei trial clinici. Per ora, il lavoro fornisce un nuovo, concreto obiettivo per comprendere come il corpo e la mente siano connessi, offrendo una potenziale tabella di marcia per future terapie che trattino la persona nel suo insieme.