A chimeric oncolytic poxvirus overcomes barriers to systemic cancer virotherapy

لطالما اعتمد علاج السرطان على فكرة استخدام دفاعات الجسم الخاصة لمحاربة المرض، ولكن هناك نهجاً واعداً يواجه عقبة مستعصية: الجهاز المناعي بارع جداً في أداء وظيفته. فقد طور العلماء فيروسات يمكنها البحث عن الخلايا السرطانية وتدميرها، وهي استراتيجية تُعرف باسم العلاج بالفيروسات الحالة للأورام (oncolytic virotherapy). تعمل هذه الفيروسات مثل صيادين مجهريين، حيث تصيب الخلايا الورمية فقط وتفجر الخلايا. ومع ذلك، عندما يحاول الأطباء إيصال هذه الفيروسات عبر الوريد للوصول إلى الأورام المنتشرة في جميع أنحاء الجسم، غالباً ما يقوم الجهاز المناعي للمريض بتحييدها قبل أن تتمكن من إلحاق أي ضرر. يتعرف الجسم على الفيروس كدخيل، فينشئ أجساماً مضادة لصدّه، ويقضي عليه في مجرى الدم. وهذا يجعل من الصعب للغاية علاج السرطانات التي انتشرت، لأن الدواء لا يصل أبداً إلى هدفه. لذا، فإن التحدي يكمن في هندسة فيروس يكون قوياً بما يكفي للنجاة من هذا الهجوم المناعي، وينتشر بفعالية داخل الورم، ويحفز هجوماً قوياً ضد السرطان دون أن يتم إيقافه بواسطة الدفاعات الطبيعية للجسم.

لقد سلك فريق من الباحثين في شركة "ترانس جين" (Transgene) في فرنسا مساراً مختلفاً لحل هذه المشكلة. فبدلاً من تصميم فيروس بعناية باستخدام الكمبيوتر، استخدموا عملية تسمى "التطور الموجه"، وهي تعتمد أساساً على ترك الطبيعة تختار النسخة الأفضل من الفيروس من خلال التجربة والخطأ. بدأوا بمكتبة تضم ستة عشر نوعاً مختلفاً من فيروسات الجدري (poxviruses)، وهي عائلة من الفيروسات تشمل الفيروس الذي استُخدم للقضاء على الجدري. قاموا بخلط هذه الفيروسات معاً وعدوا بكتيريا خلايا سرطان الرئة البشرية في طبق مختبري. كان الهدف هو إجبار الفيروسات على التنافس ضد بعضها البعض. قاموا بحصاد الفيروسات بعد فترة قصيرة جداً، مما سمح فقط للنسخ الأكثر سرعة وعدوانية بالبقاء والتكاثر. كرروا هذه العملية مراراً وتكراراً، مع تطبيق شروط صارمة تحابي الفيروسات القادرة على قتل الخلايا بسرعة والانتشار بكفاءة. وبعد تسع جولات من هذا الاختيار المكثف، عزلوا فيروساً فريداً واحداً أطلقوا عليه اسم "بوكس إس تي جي" (PoxSTG).

هذا الفيروس الجديد هو "موزاييك" جيني، أو "كيميرا" (مزيج) تم إنشاؤها من ستة فيروسات أصلية مختلفة، بما في ذلك سلالات من جدري الأرانب، وجدري البقر، وعدة أنواع من فيروس "فاكسينيا" (vaccinia virus). وعندما قام الباحثون بتسلسل حمضه النووي، وجدوا أنه قد دمج الأجزاء الأكثر فائدة من أسلافه في جينوم واحد متماسك. وكانت النتيجة فيروساً يتصرف بشكل مختلف عن أي من والديه. وفي الاختبارات مع خلايا السرطان البشرية، تكاثر "بوكس إس تي جي" بسرعة أكبر وقتل الخلايا بفعالية أكبر من فيروس "فاكسينيا" القياسي المستخدم في التجارب السريرية السابقة. والأهم من ذلك، أنه ظل آمناً للخلايا الطبيعية السليمة، حيث أظهر تفضيلاً قوياً لمهاجمة الأنسجة السرطانية فقط. هذه الانتقائية حيوية للسلامة، مما يضمن أن العلاج يضر بالورم دون إلحاق الضرر ببقية الجسم.

من أبرز سمات "بوكس إس تي جي" هي كيفية انتشاره. فمعظم الفيروسات تنتقل من خلية إلى أخرى عن طريق إطلاق جزيئات تطفو في السائل بينها، لكن هذا الفيروس الجديد طور طريقتين قويتين لتجاوز الحواجز التي عادة ما توقفه. أولاً، يتسبب في اندماج الخلايا المصابة معاً، مكوناً هياكل عملاقة متعددة النوى تسمى "المدمجات" (syncytia). وهذا يسمح للفيروس بالانتقال مباشرة من خلية إلى أخرى دون الدخول أبداً إلى المساحة التي قد تمسك بها الأجسام المضادة. ثانياً، ينتج كمية هائلة من نوع معين من الجسيمات الفيروسية التي تعد أفضل في التنقل عبر الأنسجة والتهرب من الجهاز المناعي. في المختبر، أنتج هذا الفيروس عشرين إلى أربعين ضعفاً من هذه الجسيمات القادرة على التنقل مقارنة بالفيروس القياسي. هذا الجمع بين الاندماج المباشر بين الخلايا وقدرة التنقل المعززة سمح للفيروس بالانتشار عبر الأورام بشكل أكثر شمولاً من أي وقت مضرب المثال.

ولعل الاختراق الأكثر أهمية هو كيفية تعامل "بوكس إس تي جي" مع الجهاز المناعي. فعندما اختبر الباحثون الفيروس مقابل مصل الدم البشري، تم تحييد الفيروس القياسي بشكل شبه كامل، حيث فقد معظم قدرته على إصابة الخلايا. في المقابل، احتفظ "بوكس إس تي جي" بمعظم قدرته على العدوى، مظهرًا قدرة ملحوقة على مقاومة الأجسام المضادة وبروتينات المتممة التي تدمر الفيروسات عادةً. وقد تأكدت هذه المقاومة باستخدام عينات دم من مرضى تلقوا علاجاً فيروسياً مشابهاً سابقاً؛ حيث نجح دمهم في حظر الفيروس القديم بفعالية، لكنه لم يؤثر كثيراً على "بوكس إس تي جي". وهذا يشير إلى أن الفيروس الجديد يمكن إعطاؤه بشكل متكرر للمريض دون أن يقوم الجسم بإغلاقه فوراً، وهو ما يمثل عقبة رئيسية أمام العلاجات الحالية.

كما يغير الفيروس طريقة موت الخلايا السرطانية. فبدلاً من مجرد الانفجار والاختفاء، تخضع الخلايا المصابة لنوع محدد من الموت الالتهابي يسمى "الموت الخلوي المبرمج الالتهابي" (pyroptosis). تسبب هذه العملية انتفاخ الخلام وانفجارها، مما يطلق إشارات تنبه الجهاز المناعي للجسم بوجود السرطان. ووجد الباحثون أن "بوكس إس تي جي" يحفز هذا الاستجابة عن طريق تنشيط مسار محدد داخل الخلية يؤدي إلى تكوين ثقوب في غشاء الخلية. هذا النوع من الموت يكون مرئياً للغاية للجهاز المناعي، مما يحول الورم فعلياً إلى منارة تجذب الخلايا التائية (T-cells) الخاصة بالجسم للهجوم. وفي تجارب على الفئران، لم يكتفِ الفيروس بتقليص الأورام في مكان حقنه فحسب، بل وصل أيضاً إلى الأورام البعيدة غير المعالجة ودمرها، وهي علامة على أنه نجح في التنقل عبر مجرى الدم وتحفيز استجابة مناعية جهازية ضد السرطان.

ولاختبار ما إذا كان يمكن تحسين هذه المنصة بشكل أكبر، أضاف الباحثون جيناً ينتج بروتيناً يسمى "إنترلوكين-12" (interleukin-12)، والذي يساعد في تعزيز قدرة الجهاز المناعي على محاربة السرطان. وعندما اختبروا هذه النسخة المسلحة من "بوكس إس تي جي" في فئران مصابة بسرطان الميلانوما العدواني، كان أداؤها أفضل بكثير من فيروس مشابه يعتمد على السلالة القياسية. فقد أخر الفيروس الجديد نمو الورم وأطال أعمار الحيوانات بشكل أكثر فعالية، مما أثبت أن الهيكل المحسن يمكنه حمل أدوات علاجية إضافية. كما أظهرت الدراسة أن الفيروس كان قادراً على تحفيز استجابة مناعية قوية ضد الورم تحديداً، دون زيادة رد فعل الجسم ضد الفيروس نفسه. هذا التوازن أمر بالغ الأهمية، لأنه يعني أن الفيروس يمكنه الاستمرار في العمل داخل الورم بينما يركز الجهاز المناعي نيرانه على السرطان.

يقر الباحثون أنه على الرغم من أن النتائج في الفئران والخلايا البشرية واعدة، إلا أن هناك حاجة لمزيد من العمل لضمان سلامة وفعالية الفيروس لدى البشر. فالفيروس عبارة عن مزيج جيني معقد، وسيتعين مراقبة استقراره طويل الأمد بعناية. ومع ذلك، فإن الدراسة تقدم دليلاً قوياً على إمكانية تطبيق مفهوم "التطور الموجه" لإنشاء فيروس بخصائص غير موجودة في الطبيعة. ومن خلال الجمع بين سرعة التطور ودقة الهندسة الوراثية، أنتج الفريق مرشحاً يتغلب على العقبات الأساسية لإيصال العلاج القائم على الفيروسات عبر مجرى الدم. وإذا ثبتت صحة هذه النتائج في التجارب البشرية، فقد يقدم "بوكس إس تي جي" طريقة جديدة لعلاج السرطانات التي انتشرت في جميع أنحاء الجسم، محولاً تحدي الإيصال الذي كان مستحيلاً ذات يوم إلى استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق.