A chimeric oncolytic poxvirus overcomes barriers to systemic cancer virotherapy

Kankerbehandeling steunt al lang op het idee om de eigen verdedigingsmechanismen van het lichaam te gebruiken om ziekten te bestrijden, maar een veelbelovende aanpak staat voor een hardnekkige hindernis: het immuunsysteem is te goed in zijn werk. Wetenschappers hebben virussen ontwikkeld die kankercellen kunnen opsporen en vernietigen, een strategie die oncolytische virotherapie wordt genoemd. Deze virussen fungeren als microscopische jagers die alleen de tumor infecteren en de cellen openbarsten. Echter, wanneer artsen proberen deze virussen via een ader toe te dienen om tumoren te bereiken die verspreid liggen door het hele lichaam, neutraliseert het immuunsysteem van de patiënt ze vaak voordat ze schade kunnen aanrichten. Het lichaam herkent het virus als een indringer, maakt antilichamen aan om het te blokkeren en ruimt het uit de bloedbaan op. Dit maakt het uiterst moeilijk om kankers te behandelen die zijn uitgezaaid, omdat het medicijn zijn doel nooit bereikt. De uitdaging is dan ook om een virus te ontwerpen dat sterk genoeg is om deze immuunaanval te overleven, effectief door de tumor te verspreiden en een krachtige aanval tegen de kanker te ontketenen zonder te worden gestopt door de natuurlijke verdediging van het lichaam.

Een team onderzoekers bij Transgene in Frankrijk heeft een andere weg ingeslagen om dit probleem op te lossen. In plaats van zorgvuldig een virus op een computer te ontwerpen, gebruikten zij een proces genaamd gerichte evolutie, waarbij de natuur in essentie de beste versie van het virus selecteert door middel van trial-and-error. Ze begonnen met een bibliotheek van zestien verschillende poxvirussen, een familie van virussen waartoe ook het virus behoort dat werd gebruikt om pokken uit te roeien. Ze mengden deze virussen en infecteerden menselijke longkankercellen in een laboratoriumschaal. Het doel was om de virussen tegen elkaar te laten concurreren. Ze oogstten de virussen na een zeer korte tijd, waardoor alleen de snelste en meest agressieve varianten konden overleven en zich konden voortplanten. Ze herhaalden dit proces keer op keer, waarbij ze strikte voorwaarden toepasten die gunstig waren voor virussen die in staat waren cellen snel te doden en efficiënt te verspreiden. Na negen ronden van deze intense selectie isoleerden ze een enkel, uniek virus dat ze PoxSTG noemden.

Dit nieuwe virus is een genetische mozaïek, een chimera gecreëerd uit zes verschillende ouder-virussen, waaronder stammen van konijnenpokken, koepokken en verschillende typen vacciniavirus. Wanneer de onderzoekers de DNA van het virus sequentieerden, ontdekten ze dat het de meest nuttige delen van zijn voorouders had samengevoegd tot één samenhangend genoom. Het resultaat was een virus dat anders gedroeg dan al zijn ouders. In tests met menselijke kankercellen repliceerde PoxSTG veel sneller en doodde het de cellen effectiever dan het standaard vacciniavirus dat in eerdere klinische trials werd gebruikt. Cruciaal was dat het veilig bleef voor normale, gezonde cellen, wat een sterke voorkeur toonde voor het aanvallen van uitsluitend het kankercellenweefsel. Deze selectiviteit is essentieel voor de veiligheid, om ervoor te zorgen dat de behandeling de tumor schaadt zonder de rest van het lichaam te beschadigen.

Een van de meest opvallende kenmerken van PoxSTG is hoe het zich verspreidt. De meeste virussen bewegen van cel naar cel door deeltjes vrij te laten die door de vloeistof tussen hen door zweven, maar dit nieuwe virus heeft twee krachtige methoden ontwikkeld om de barrières te omzeilen die het normaal gesproken stoppen. Ten eerste zorgt het ervoor dat geïnfecteerde cellen met elkaar versmelten, waardoor gigantische, meerkernige structuren ontstaan die syncytia worden genoemd. Dit stelt het virus in staat om direct van de ene cel naar de andere te bewegen zonder ooit de ruimte te betreden waar antilichamen het zouden kunnen onderscheppen. Ten tweede produceert het een enorme hoeveelheid van een specifiek type virusdeeltje dat beter in staat is om door weefsels te reizen en het immuunsysteem te ontwijken. In het laboratorium produceerde dit virus twintig tot veertig keer meer van deze reis-klare deeltjes dan het standaardvirus. Deze combinatie van directe cel-naar-cel fusie en verbeterd reisvermogen stelde het virus in staat om veel grondiger door tumoren te verspreiden dan ooit tevoren.

Misschien wel de meest significante doorbraak is hoe PoxSTG met het immuunsysteem omgaat. Wanneer de onderzoekers het virus testten tegen menselijk bloedserum, werd het standaardvirus bijna volledig geneutraliseerd, waarbij het bijna al zijn vermogen om cellen te infecteren verloor. In contrast hiermee behield PoxSTG de meeste van zijn infectiviteit, wat een opmerkelijk vermogen toonde om de antilichamen en complementeiwitten te weerstaan die virussen gewoonlijk vernietigen. Deze resistentie werd bevestigd met bloedmonsters van patiënten die eerder een soortgelijke virustherapie hadden ontvangen; terwijl hun bloed het oude virus effectief blokkeerde, had het weinig effect op PoxSTG. Dit suggereert dat het nieuwe virus potentieel herhaaldelijk aan een patiënt kan worden toegediend zonder dat het lichaam het onmiddellijk uitschakelt, een grote hindernis voor huidige behandelingen.

Het virus verandert ook de manier waarop kankercellen sterven. In plaats van simpelweg te barsten en te verdwijnen, ondergaan de geïnfecteerde cellen een specifiek type inflammatoire dood genaamd pyroptose. Dit proces zorgt ervoor dat de cellen opzwellen en knappen, waarbij signalen vrijkomen die het immuunsysteem van het lichaam waarschuwen voor de aanwezigheid van kanker. De onderzoekers ontdekten dat PoxSTG deze respons triggert door een specifiek pad binnen de cel te activeren dat leidt tot de vorming van poriën in het celmembraan. Dit type dood is zeer zichtbaar voor het immuunsysteem, waardoor de tumor effectief een baken wordt dat het lichaam's eigen T-cellen aantrekt om de kanker aan te vallen. In experimenten met muizen kromp het virus niet alleen de tumoren waar het in werd geïnjecteerd, maar bereikte en vernietigde het ook verre, onbehandelde tumoren, een teken dat het erin geslaagd was door de bloedbaan te reizen en een systemische immuunrespons tegen de kanker te triggeren.

Om te testen of dit platform verder verbeterd kon worden, voegden de onderzoekers een gen toe dat een eiwit produceert genaamd interleukine-12, wat helpt het immuunsysteem te stimuleren in de strijd tegen kanker. Wanneer zij deze bewapende versie van PoxSTG testten bij muizen met agressieve melanoom, presteerde het aanzienlijk beter dan een vergelijkbaar virus gebaseerd op de standaardstam. Het nieuwe virus vertraagde de tumorgroei en verlengde de levens van de dieren effectiever, wat aantoont dat de verbeterde ruggengraat aanvullende therapeutische instrumenten kan dragen. De studie toonde ook aan dat het virus in staat was om een sterke immuunrespons specifiek tegen de tumor te stimuleren, zonder de reactie van het lichaam tegen het virus zelf te vergroten. Deze balans is cruciaal, aangezien het betekent dat het virus kan blijven werken binnen de tumor terwijl het immuunsysteem zich concentreert op de kanker.

De onderzoekers erkennen dat hoewel de resultaten in muizen en menselijke cellen veelbelovend zijn, er meer werk nodig is om te waarborgen dat het virus veilig en effectief is bij mensen. Het virus is een complex genetisch mengsel, en de langetermijnstabiliteit ervan zal nauwlettend gevolgd moeten worden. De studie biedt echter een sterk bewijs van concept dat gerichte evolutie een virus kan creëren met eigenschappen die niet in de natuur voorkomen. Door de snelheid van evolutie te combineren met de precisie van genetische manipulatie, heeft het team een kandidaat geproduceerd die de primaire barrières voor de levering van virusgebaseerde kankertherapie via de bloedbaan overwint. Als deze bevindingen standhouden in menselijke klinische studies, zou PoxSTG een nieuwe manier kunnen bieden om kankers te behandelen die door het lichaam zijn uitgezaaid, waardoor een ooit onmogelijke leveringsuitdaging wordt omgezet in een levensvatbare behandelstrategie.