A chimeric oncolytic poxvirus overcomes barriers to systemic cancer virotherapy
यह अध्ययन PoxSTG को प्रस्तुत करता है, जो निर्देशित विकास (directed evolution) के माध्यम से विकसित एक काइमेरिक ऑन्कोलिटिक पॉक्सवायरस है जो प्रतिरक्षा न्यूट्रलाइजेशन से बचकर, सिनसिशियल फ्यूजन (syncytial fusion) के माध्यम से ट्यूमर प्रसार को बढ़ाकर और शक्तिशाली ट्यूमर-रोधी प्रभावकारिता प्राप्त करने के लिए इम्यूनोजेनिक सेल डेथ (immunogenic cell death) को प्रेरित करके प्रणालीगत वितरण बाधाओं को दूर करता है।
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कैंसर का उपचार लंबे समय से बीमारी से लड़ने के लिए शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली का उपयोग करने के विचार पर निर्भर रहा है, लेकिन एक आशाजनक दृष्टिकोण एक कठिन बाधा का सामना कर रहा है: प्रतिरक्षा प्रणाली अपने काम में बहुत अधिक कुशल है। वैज्ञानिकों ने ऐसे वायरस विकसित किए हैं जो कैंसर कोशिकाओं को खोज सकते हैं और उन्हें नष्ट कर सकते हैं, जिसे ऑन्कोलिटिक वायरोथेरेपी (oncolytic virotherapy) के रूप में जाना जाता है। ये वायरस सूक्ष्म शिकारी की तरह कार्य करते हैं, जो केवल ट्यूमर को संक्रमित करते हैं और कोशिकाओं को फाड़कर उन्हें नष्ट कर देते हैं। हालाँकि, जब डॉक्टर इन वायरसों को पूरे शरीर में फैले ट्यूमर तक पहुँचाने के लिए नस के माध्यम से पहुँचाने की कोशिश करते हैं, तो रोगी की प्रतिरक्षा प्रणाली अक्सर उन्हें कोई भी नुकसान पहुँचाने से पहले ही बेअसर कर देती है। शरीर वायरस को एक आक्रमणकारी के रूप में पहचान लेता है, इसे रोकने के लिए एंटीबॉडी बनाता है, और इसे रक्तप्रवाह से साफ कर देता है। यह उन कैंसरों का इलाज करना अविश्वसनीय रूप से कठिन बना देता है जो फैल चुके हैं, क्योंकि दवा अपने लक्ष्य तक कभी पहुँच ही नहीं पाती। चुनौती, फिर, एक ऐसा वायरस इंजीनियर करने की है जो इस प्रतिरक्षा हमले से बचने के लिए पर्याप्त मजबूत हो, ट्यूमर में प्रभावी ढंग से फैले और शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियों द्वारा रोके जाने के बिना कैंसर के खिलाफ एक शक्तिशाली हमला शुरू करे।
फ्रांस में ट्रांसजीन (Transgene) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस समस्या को हल करने के लिए एक अलग रास्ता अपनाया है। कंप्यूटर पर सावधानीपूर्वक वायरस को डिजाइन करने के बजाय, उन्होंने 'डायरेक्टेड इवोल्यूशन' (directed evolution) नामक एक प्रक्रिया का उपयोग किया, जो अनिवार्य रूप से प्रकृति को परीक्षण और त्रुटि के माध्यम से वायरस के सर्वोत्तम संस्करण को चुनने देने जैसा है। उन्होंने सोलह अलग-अलग पॉक्सवायरस (poxviruses) के एक पुस्तकालय से शुरुआत की, जो वायरसों का एक परिवार है जिसमें स्मॉलपॉक्स (smallpox) को खत्म करने वाला वायरस भी शामिल है। उन्होंने इन वायरसों को आपस में मिलाया और प्रयोगशाला की एक डिश में मानव फेफड़ों के कैंसर की कोशिकाओं को संक्रमित किया। लक्ष्य यह था कि वायरसों को एक-दूसरे के विरुद्ध प्रतिस्पर्धा करने के लिए मजबूर किया जाए। उन्होंने बहुत कम समय के बाद वायरसों को निकाला, जिससे केवल सबसे तेज़ और सबसे आक्रामक वेरिएंट ही जीवित रह सके और प्रजनन कर सकें। उन्होंने इस प्रक्रिया को बार-बार दोहराया, ऐसी सख्त स्थितियाँ लागू कीं जो उन वायरसों के पक्ष में थीं जो कोशिकाओं को तेजी से मारने और कुशलतापूर्वक फैलने में सक्षम थे। नौ दौर के इस गहन चयन के बाद, उन्होंने एक अद्वितीय वायरस को अलग किया जिसे उन्होंने PoxSTG नाम दिया।
यह नया वायरस एक जेनेटिक मोज़ेक है, एक काइमेरा (chimera) जिसे छह अलग-अलग जनक वायरसों से बनाया गया है, जिनमें रैबिटपॉक्स (rabbitpox), काउपॉक्स (cowpox) और वैक्सिनिया वायरस (vaccinia virus) के कई प्रकार शामिल हैं। जब शोधकर्ताओं ने इसके डीएनए का अनुक्रम (sequence) किया, तो उन्होंने पाया कि इसने अपने पूर्वजों के सबसे उपयोगी हिस्सों को एक एकल, सुसंगत जीनोम में जोड़ दिया है। परिणाम स्वरूप एक ऐसा वायरस प्राप्त हुआ जो अपने किसी भी जनक से भिन्न व्यवहार करता था। मानव कैंसर कोशिकाओं के साथ परीक्षणों में, PoxSTG मानक वैक्सिनिया वायरस (जो पिछले नैदानिक परीक्षणों में उपयोग किया जाता था) की तुलना में बहुत तेजी से प्रतिकृति (replicate) बनाता है और कोशिकाओं को अधिक प्रभावी ढंग से मारता है। महत्वपूर्ण रूप से, यह सामान्य, स्वस्थ कोशिकाओं के लिए सुरक्षित रहा, जिससे यह दिखाने में मदद मिली कि यह केवल कैंसरयुक्त ऊतकों पर ही हमला करने की प्रबल प्राथमिकता रखता है। यह चयनात्मकता सुरक्षा के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है, जो यह सुनिश्चित करती है कि उपचार शरीर के बाकी हिस्सों को नुकसान पहुँचाए बिना ट्यूमर को नुकसान पहुँचाए।
PoxSTG की सबसे विशिष्ट विशेषताओं में से एक इसका प्रसार है। अधिकांश वायरस कणों को छोड़ कर एक कोशिका से दूसरी कोशिका में जाते हैं जो उनके बीच के तरल पदार्थ में तैरते हैं, लेकिन इस नए वायरस ने उन बाधाओं को पार करने के दो शक्तिशाली तरीके विकसित किए हैं जो आमतौर पर इसे रोकते हैं। पहला, यह संक्रमित कोशिकाओं को आपस में जोड़ने (fuse) के लिए प्रेरित करता है, जिससे विशाल, बहु-केंद्रित संरचनाएं बनती हैं जिन्हें सिनसाइटिया (syncytia) कहा जाता है। यह वायरस को सीधे एक कोशिका से दूसरी कोशिका में जाने की अनुमति देता है बिना कभी उस स्थान में प्रवेश किए जहाँ एंटीबॉडी इसे पकड़ सकती हैं। दूसरा, यह एक विशिष्ट प्रकार के वायरल कणों की भारी मात्रा का उत्पादन करता है जो ऊतकों के माध्यम से यात्रा करने और प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने में बेहतर होते हैं। लैब में, इस वायरस ने मानक वायरस की तुलना में इन यात्रा-तैयार कणों का बीस से चालीस गुना अधिक उत्पादन किया। प्रत्यक्ष कोशिका-से-कोशिका संलयन (fusion) और उन्नत यात्रा क्षमता के इस संयोजन ने वायरस को पहले की तुलना में कहीं अधिक व्यापक रूप से ट्यूमर में फैलने की अनुमति दी।
शायद सबसे महत्वपूर्ण सफलता यह है कि PoxSTG प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे संभालता है। जब शोधकर्ताओं ने मानव रक्त सीरम (blood serum) के विरुद्ध वायरस का परीक्षण किया, तो मानक वायरस लगभग पूरी तरह से बेअसर हो गया, जिससे इसकी कोशिकाओं को संक्रमित करने की क्षमता लगभग समाप्त हो गई। इसके विपरीत, PoxSTG ने अधिकांश संक्रमण क्षमता बनाए रखी, जिससे यह दिखाने में उल्लेखनीय क्षमता प्रदर्शित हुई कि यह उन एंटीबॉडी और पूरक प्रोटीन (complement proteins) का विरोध कर सकता है जो आमतौर पर वायरसों को नष्ट कर देते हैं। इस प्रतिरोध की पुष्टि उन रोगियों के रक्त नमूनों का उपयोग करके की गई थी जिन्होंने पहले इसी तरह की वायरस थेरेपी प्राप्त की थी; जबकि उनके रक्त ने पुराने वायरस को प्रभावी रूप से ब्लॉक कर दिया था, PoxSTG पर इसका बहुत कम प्रभाव पड़ा। यह सुझाव देता है कि नए वायरस को संभावित रूप से एक रोगी को बार-बार दिया जा सकता है बिना शरीर द्वारा इसे तुरंत बंद किए जाने के डर के, जो वर्तमान उपचारों के लिए एक बड़ी बाधा है।
यह वायरस कैंसर कोशिकाओं के मरने के तरीके को भी बदल देता है। केवल फटने और गायब होने के बजाय, संक्रमित कोशिकाएं पायरोप्टोसिस (pyroptosis) नामक एक विशिष्ट प्रकार की सूजन संबंधी मृत्यु (inflammatory death) से गुजरती हैं। यह प्रक्रिया कोशिकाओं को सूजने और फटने का कारण बनती है, जिससे ऐसे संकेत निकलते हैं जो शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर की उपस्थिति के बारे में सचेत करते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि PoxSTG कोशिका के भीतर एक विशिष्ट मार्ग को सक्रिय करके इस प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है जो कोशिका झिल्ली (cell membrane) में छिद्रों के निर्माण की ओर ले जाता है। इस प्रकार की मृत्यु प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अत्यधिक दृश्यमान होती है, जो प्रभावी रूप से ट्यूमर को एक ऐसे संकेत (beacon) में बदल देती है जो शरीर की अपनी टी-कोशिकाओं (T-cells) को हमला करने के लिए आकर्षित करती है। चूहों में प्रयोगों में, वायरस ने न केवल वहां मौजूद ट्यूमर को सिकोड़ा जहाँ इसे इंजेक्ट किया गया था, बल्कि दूर के, अनुपचारित ट्यूमर तक भी पहुँचा और उन्हें नष्ट कर दिया, जो इस बात का संकेत है कि इसने सफलतापूर्वक रक्तप्रवाह के माध्यम से यात्रा की और कैंसर के खिलाफ एक प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (systemic immune response) को ट्रिगर किया।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या इस प्लेटफॉर्म को और बेहतर बनाया जा सकता है, शोधकर्ताओं ने एक जीन जोड़ा जो इंटरल्यूकिन-12 (interleukin-12) नामक प्रोटीन का उत्पादन करता है, जो कैंसर से लड़ने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली की क्षमता को बढ़ाने में मदद करता है। जब उन्होंने आक्रामक मेलेनोमा (melanoma) वाले चूहों में इस सशस्त्र PoxSTG का परीक्षण किया, तो इसने मानक स्ट्रेन पर आधारित समान वायरस की तुलना में काफी बेहतर प्रदर्शन किया। नए वायरस ने ट्यूमर के विकास को रोका और जानवरों के जीवन को अधिक प्रभावी ढंग से बढ़ाया, जिससे यह प्रदर्शित हुआ कि बेहतर बैकबोन अतिरिक्त चिकित्सीय उपकरणों को ले जा सकती है। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि वायरस विशेष रूप से ट्यूमर के खिलाफ एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को उत्तेजित करने में सक्षम था, बिना शरीर की वायरस के विरुद्ध प्रतिक्रिया को बढ़ाए। यह संतुलन महत्वपूर्ण है, क्योंकि इसका अर्थ है कि वायरस ट्यूमर के भीतर काम करना जारी रख सकता है जबकि प्रतिरक्षा प्रणाली अपना ध्यान कैंसर पर केंद्रित करती है।
शोधकर्ता स्वीकार करते हैं कि हालांकि चूहों और मानव कोशिकाओं में परिणाम आशाजनक हैं, लेकिन यह सुनिश्चित करने के लिए कि वायरस मनुष्यों के लिए सुरक्षित और प्रभावी है, और अधिक काम की आवश्यकता है। वायरस एक जटिल जेनेटिक मिश्रण है, और इसकी दीर्घकालिक स्थिरता की सावधानीपूर्वक निगरानी की जानी चाहिए। हालाँकि, यह अध्ययन इस बात का पुख्ता प्रमाण (proof of concept) प्रदान करता है कि निर्देशित विकास (directed evolution) ऐसे गुणों वाले वायरस बना सकता है जो प्रकृति में मौजूद नहीं हैं। विकास की गति को जेनेटिक इंजीनियरिंग की सटीकता के साथ जोड़कर, टीम ने एक ऐसा उम्मीदवार तैयार किया है जो रक्तप्रवाह के माध्यम से वायरस-आधारित कैंसर चिकित्सा को वितरित करने की प्राथमिक बाधाओं को पार करता है। यदि ये निष्कर्ष मानव परीक्षणों में सही साबित होते हैं, तो PoxSTG पूरे शरीर में फैले कैंसर के इलाज के लिए एक नया तरीका प्रदान कर सकता है, जिससे एक कभी असंभव मानी जाने वाली डिलीवरी चुनौती को एक व्यवहार्य उपचार रणनीति में बदला जा सकता है।
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