Off-Target MAP2K7 Inhibition Drives the Antileukemic Activity of the PD-1/PD-L1 inhibitor ACS-69 in Pediatric T-ALL

تخيل جسم الإنسان كمدينة صاخبة حيث كل خلية هي مواطن له وظيفة محددة. ومع ذلك، في بعض الأحيان، تتعرض مجموعة من المواطنين للارتباك وتبدأ في بناء هياكل غير قانونية، وتنمو خارج السيطرة، وترفض التوقف عن العمل حتى عندما يُطلب منها الراحة. هذا هو السرطان. وفي الأطفال، أحد أكثر أنواع هذا التمرد الخلوي عدوانية يسمى سرطان الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا التائية (T-ALL). إنه يشبه عصابة من الخلايا المارقة التي تسيطر على الدم ونخاع العظم، وتنمو بسرعة كبيرة لدرجة أن العلاجات القياسية غالباً ما تكافح لإيقافها، خاصة إذا عاد المرض بعد جولة أولى من العلاج.

لفهم كيف يحارب العلماء هذا المرض، نحتاج إلى النظر في "المفاتيح" داخل الخلايا. تمتلك الخلايا خطوط اتصال داخلية تسمى مسارات الإشارات. أحد هذه الخطوط هو محور MAP2K7–JNK. فكر في MAP2K7 كمفتاح رئيسي، عندما يتم تشغيله، فإنه يخبر الخلية بالاستمرار في النمو والبقاء على قيد الحياة، حتى عندما تكون تحت الضغط. في الخلايا السليمة، يتم إبقاء هذا المفتاح عادةً في وضع "الإيقاف" الآمن. ولكن في حالات T-ALL، يتم إسكات "مكبح" يسمى KLF4، مما يؤدي بالخطأ إلى تحويل مفتاح MAP2K7 إلى وضع "التشغيل" بشكل دائم. وهذا يبقي خلايا السرطان في حالة نشاط مفرط ومقاومة للعلاج. والسؤال الكبير الذي كان يشغل الباحثين هو: هل يمكننا إيجاد طريقة لإعادة ذلك المفتاح إلى وضع الإيق off دون إيذاء الخلايا الجيدة؟

يتعمق هذا البحث في دراسة جزيء محدد يسمى ASC69 لمعرفة ما إذا كان بإمكانه القيام بهذه المهمة. في الأصل، كان يُعرف ASC69 كأداة لتعطيل جزء آخر من الجهاز المناعي (التفاعل بين PD-1/PD-L1)، لكن العلماء اشتبهوا في أنه قد يمتلك أيضاً "قوة خارقة" خفية: وهي القدرة على تعطيل مفتاح MAP2K7. اختبر الباحثون هذه الفكرة في المختبر باستخدام خلايا T-ALL المستزرعة في أطباق وخلايا مأخوذة مباشرة من المرضى. ووجدوا أن ASC69 هو بالفعل مثبط قوي لـ MAP2K7. فعندما عالجوا الخلايا السرطانية بـ ASC69، توقفت الخلايا عن الانقسام وبدأت في تدمير نفسها (وهي عملية تسمى الموت الخلوي المبرمج أو apoptosis). عمل الدواء بتركيزات منخفضة جداً، في نطاق النانومولار المنخفض (تحديداً قيم IC50 بين 5 و40 نانومولار لمعظم الخطوط الخلوية)، مما يعني أنه يتطلب كمية قليلة جداً من الدواء لقتل نصف الخلايا السرطانية.

ومن الأهمية بمكان أن الفريق أراد التأكد من أن ASC69 يقتل السرطان بسبب إيقافه لـ MAP2K7، وليس لمجرد كونه ساماً لكل شيء. ولإثبات ذلك، استخدموا "تعديلاً" جينياً لإزالة جين MAP2K7 من بعض الخلايا السرطانية. وعندما فعلوا ذلك، أصبحت الخلايا أصعب بكثير في القتل باستخدام ASC69؛ حيث قفزت كمية الدواء اللازمة لقتلها من حوالي 15 نانومولار إلى 67.6 نانومولار. وهذا يشير إلى أنه بينما قد يكون لـ ASC69 أهداف أخرى ثانوية، فإن مهمته الرئيسية في قتل هذه الخلايا الليمفاوية هي بالفعل إيقاف مفتاح MAP2K7.

كما بحثت الدراسة في كيفية موت الخلايا. واكتشفوا أن ASC6K يوقع الخلايا السرطانية في فخ مرحلة معينة من دورة نموها تسمى G2/M، مما يضعها فعلياً في ازدحام مروري حيث لا تستطيع المضي قدماً للانقسام. وبمجرد تعثرها، تطلق الخلايا تسلسل التدمير الذاتي الخاص بها، مما يؤدي إلى تفكك آلياتها الداخلية. كما تحقق الباحثون مما إذا كان ASC69 يعمل على الخلايا التي تعرضت للإجهاد (باستخدام سكر السوربيتول لمحاكاة الإجهاد) ووجدوا أنه لا يزال ينجح في خفض مسار الإشارات، مما يمنع الخلايا من البقاء على قيد الحياة تحت الضغط.

ولعل الأمر الأكثر إثارة هو أن الباحثين اختبروا ASC69 جنباً إلى جنب مع أدوية العلاج الكيميائي القياسية مثل فينكريستين وديكساميثازون. ووجدوا أنه عند استخدامهما معاً، تعمل الأدوية بشكل أفضل من كل منهما بمفرده، مما يشير إلى وجود تأثير "تآزري" حيث يكون الجمع بينهما فريقاً قوياً. وكان هذا صحيحاً أيضاً بالنسبة للخلايا المأخوذة مباشرة من مرضى T-ALL، بما في ذلك أولئك الذين عانوا من انتكاسة المرض. فقد قلل الدواء من نشاط الأهداف النهائية (JNK و ATF2) وتسبب في موت خلايا المرضى.

ومع ذلك، فإن الورقة البحثية حذرة في ملاحظة أنه على الرغم من أن ASC69 يعد مرشحاً قوياً، إلا أنه ليس علاجاً شافياً بعد. فقد أجريت الدراسة في المختبر (in vitro) وعلى نماذج من الفئران، ولم تُجرَ بعد في تجارب بشرية واسعة النطاق. ويقترح المؤلفون أنه بينما يظهر ASC69 وعداً كبيراً كعلاج مستهدف يمكن إضافته إلى خطط العلاج الحالية، إلا أن هناك حاجة لمزيد من العمل لفهم كيفية سلوكه في كامل الجسم، وكيفية تحديد جرعته بأمان، وما إذا كان يمكن تحسينه ليكون أكثر تحديداً للخلايا السرطانية. في الوقت الحالي، يوفر البحث دليلاً قوياً على إمكانية تطبيق فكرة استهداف مفتاح MAP2K7 باستخدام ASC69 كاستراتيجية لمكافحة T-ALL.