Off-Target MAP2K7 Inhibition Drives the Antileukemic Activity of the PD-1/PD-L1 inhibitor ACS-69 in Pediatric T-ALL

Immaginate il corpo umano come una città frenetica dove ogni cellula è un cittadino con un lavoro specifico. A volte, tuttavia, un gruppo di cittadini si confonde e inizia a costruire strutture illegali, crescendo in modo incontrollato e rifiutandosi di smettere di lavorare anche quando viene detto loro di riposare. Questo è il cancro. Nei bambini, uno dei tipi più aggressivi di questa ribellione cellulare è chiamato leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL). È come una banda di cellule ribelle che prende il controllo del sangue e del midollo osseo, crescendo così velocemente che i trattamenti standard spesso faticano a fermarle, specialmente se la malattia si ripresenta dopo un primo ciclo di terapia.

Per capire come gli scienziati combattono questo fenomeno, dobbiamo guardare agli "interruttori" all'interno delle cellule. Le cellule hanno linee di comunicazione interna chiamate percorsi di segnalazione. Uno di questi percorsi è l'asse MAP2K7–JNK. Pensate a MAP2K7 come a un interruttore maestro che, quando viene attivato, dice alla cellula di continuare a crescere e sopravvivere, anche quando è sotto stress. Nelle cellule sane, questo interruttore è solitamente mantenuto in una posizione sicura di "off". Ma nella T-ALL, un "freno" chiamato KKLF4 viene silenziato, il che accidentalmente sposta l'interruttore MAP2K7 sulla posizione "on" in modo permanente. Questo mantiene le cellule tumorali iperattive e resistenti al trattamento. La grande domanda per i ricercatori è stata: possiamo trovare un modo per riportare quell'interruttore su "off" senza danneggiare le cellule buone?

Questo studio approfondisce una specifica molecola chiamata ASC69 per vedere se può fare il caso suo. Originariamente, ASC69 era noto come uno strumento per bloccare una diversa parte del sistema immunitario (l'interazione PD-1/PD-L1), ma gli scienziati sospettavano che potesse avere anche un superpotere nascosto: la capacità di bloccare l'interruttore MAP2K7. I ricercatori hanno testato questa idea in laboratorio utilizzando cellule T-ALL coltivate in piastre e cellule prelevate direttamente dai pazienti. Hanno scoperto che ASC69 è effettivamente un potente inibitore di MAP2K7. Quando hanno trattato le cellule tumorali con ASC69, le cellule hanno smesso di dividersi e hanno iniziato ad autodistruggersi (un processo chiamato apoptosi). Il farmaco ha funzionato a concentrazioni molto basse, nell'ordine dei pochi nanomolari (specificamente, valori di IC50 compresi tra 5 e 40 nM per la maggior parte delle linee cellulari), il che significa che serve pochissimo farmaco per uccidere la metà delle cellule tumorali.

Fondamentalmente, il team voleva essere sicuro che ASC69 stesse uccidendo il cancro perché interrompeva MAP2K7, e non solo perché fosse tossico per tutto. Per dimostrarlo, hanno utilizzato un "editing" genetico per rimuovere il gene MAP2K7 da alcune delle cellule tumorali. Quando hanno fatto questo, le cellule sono diventate molto più difficili da uccidere con ASC69; la quantità di farmaco necessaria per ucciderle è passata da circa 15 nM a 67,6 nM. Ciò suggerisce che, sebbene ASC69 possa avere altri obiettivi minori, il suo compito principale nell'uccidere queste cellule leucemiche è effettivamente spegnere l'interruttore MAP2K7.

Lo studio ha anche esaminato come morivano le cellule. Hanno scoperto che ASC69 intrappola le cellule tumorali in una fase specifica del loro ciclo di crescita chiamata G2/M, creando di fatto un ingorgo in cui non possono avanzare per dividersi. Una volta bloccate, le cellule attivano la propria sequenza di autodistruzione, rompendo il proprio macchinario interno. I ricercatori hanno anche controllato se ASC69 funzionasse su cellule che erano state sottoposte a stress (usando uno zucchero chiamato sorbitolo per simulare lo stress) e hanno scoperto che riusciva comunque a ridurre la via di segnalazione, impedendo alle cellule di sopravvivere allo stress.

Forse la cosa più entusiasmante è che i ricercatori hanno testato ASC69 insieme ai farmaci chemioterapici standard come la vincristina e il desametasone. Hanno scoperto che, quando usati insieme, i farmaci funzionano meglio di ciascuno di essi preso singolarmente, suggerendo un effetto "sinergico" in cui la combinazione forma una squadra potente. Questo è stato vero anche per le cellule prelevate direttamente da pazienti con T-ALL, inclusi quelli con malattia recidivante. Il farmaco ha ridotto l'attività dei target a valle (JNK e ATF2) e ha causato la morte delle cellule dei pazienti.

Tuttamente, l'articolo sottolinea con cautela che, sebbene ASC69 sia un forte candidato, non è ancora una cura. Lo studio è stato condotto in laboratorio (in vitro) e in modelli murini, non ancora in studi clinici su larga scala sull'uomo. Gli autori suggeriscono che, sebbene ASC69 mostri grande promessa come terapia mirata che potrebbe essere aggiunta ai piani di trattamento esistenti, è necessario ulteriore lavoro per capire come si comporti nell'intero organismo, come dosarlo in sicurezza e se possa essere migliorato per essere ancora più specifico per le cellule tumorali. Per ora, la ricerca fornisce una solida prova di concetto del fatto che colpire l'interruttore MAP2K7 con ASC69 è una strategia praticabile per combattere la T-ALL.