Off-Target MAP2K7 Inhibition Drives the Antileukemic Activity of the PD-1/PD-L1 inhibitor ACS-69 in Pediatric T-ALL

Stel je het menselijk lichaam voor als een bruisende stad waar elke cel een burger is met een specifieke taak. Soms raakt een groep burgers echter in de war en begint ze illegale structuren te bouwen, die ongecontroleerd groeien en weigeren te stoppen met werken, zelfs als ze worden gevraagd om te rusten. Dit is kanker. Bij kinderen is een van de meest agressieve vormen van deze cellulaire rebellie T-cel acute lymfoblastaire leukemie (T-ALL) genoemd. Het is als een bende roekeloze cellen die het bloed en het beenmerg overnemen, groeiend met een zodanig snelheid dat standaardbehandelingen vaak moeite hebben om hen te stoppen, vooral als de ziekte terugkeert na een eerste ronde therapie.

Om te begrijpen hoe wetenschappers dit bestrijden, moeten we kijken naar de "schakelaars" binnen de cellen. Cellen hebben interne communicatielijnen die signaalroutes worden genoemd. Eén dergelijke lijn is de MAP2K7–JNK-as. Denk aan MAP2K7 als een hoofdschakelaar die, wanneer deze wordt omgezet, de cel vertelt om te blijven groeien en te overleven, zelfs wanneer deze onder stress staat. In gezonde cellen wordt deze schakelaar meestal in een veilige, "uit"-positie gehouden. Maar bij T-ALL wordt een "rem" genaamd KLF4 uitgeschakeld, wat de MAP2K7-schakelaar per ongeluk permanent op de "aan"-stand zet. Dit houdt de kankercellen hyperactief en resistent tegen behandeling. De grote vraag voor onderzoekers is geweest: Kunnen we een manier vinden om die schakelaar weer uit te zetten zonder de goede cellen te beschadigen?

Deze studie duikt in een specifiek molecuul genaamd ASC69 om te zien of het dat trucje kan doen. Oorspronkelijk stond ASC69 bekend als een hulpmiddel om een ander deel van het immuunsysteem (de PD-1/PD-L1 interactie) te blokkeren, maar wetenschappers vermoedden dat het misschien ook een verborgen superkracht had: het vermogen om de MAP2K7-schakelaar te blokkeren. De onderzoekers testten dit idee in het laboratorium met T-ALL-cellen die in schalen waren gekweekt en cellen die rechtstreeks van patiënten waren genomen. Ze ontdekten dat ASC69 inderdaad een krachtige remmer is van MAP2K7. Wanneer ze de kankercellen behandelden met ASC69, stopten de cellen met delen en begonnen ze zichzelf te vernietigen (een proces dat apoptose wordt genoemd). Het medicijn werkte bij zeer lage concentraties, in het lage nanomolaire bereik (specifiek, IC50-waarden tussen 5 en 40 nM voor de meeste cellijnen), wat betekent dat er heel weinig van het medicijn nodig is om de helft van de kankercellen te doden.

Cruciaal was dat het team er zeker van wilde zijn dat ASC69 de kanker doodde omdat het MAP2K7 stopte, en niet alleen omdat het giftig was voor alles. Om dit te bewijzen, gebruikten ze een genetische "bewerking" om het MAP2K7-gen uit sommige van de kankercellen te verwijderen. Wanneer zij dit deden, werden de cellen veel moeilijker te doden met ASC69; de hoeveelheid medicijn die nodig was om hen te doden, sprong van ongeveer 15 nM naar 67,6 nM. Dit suggereert dat hoewel ASC69 misschien andere kleine doelwitten heeft, zijn belangrijkste taak bij het doden van deze leukemiecellen inderdaad het uitzetten van de MAP2K7-schakelaar is.

De studie keek ook naar hoe de cellen stierven. Ze ontdekten dat ASC69 de kankercellen vastzet in een specifieke fase van hun groeicyclus genaamd G2/M, waardoor ze effectief in een verkeersopstopping terechtkomen waar ze niet meer naar voren kunnen bewegen om te delen. Eenmaal vastgelopen, activeren de cellen hun eigen zelfvernietigingssequentie, waarbij ze hun interne machinerie afbreken. De onderzoekers controleerden ook of ASC69 werkte op cellen die gestrest waren (met behulp van een suiker genaamd sorbitol om stress te simuleren) en vonden dat het nog steeds succesvol de signaalroute naar beneden toe onderdrukte, waardoor de cellen niet langer konden overleven onder de stress.

Misschien wel het meest opwindende was dat de onderzoekers ASC6ven getest samen met standaard chemotherapie-medicijnen zoals vincristine en dexamethason. Ze ontdekten dat wanneer deze medicijnen samen worden gebruikt, de medicijnen beter werkten dan elk van hen alleen, wat suggereert dat er een "synergetisch" effect is waarbij de combinatie een krachtig team vormt. Dit was ook het geval voor cellen die rechtstreeks van patiënten met T-ALL waren genomen, inclusen die met een recidiverende ziekte. Het medicijn verminderde de activiteit van de stroomafwaartse doelwitten (JNK en ATF2) en veroorzaakte de dood van de patiëntencellen.

De paper merkt echter zorgvuldig op dat hoewel ASC69 een sterke kandidaat is, het nog geen geneesmiddel is. De studie werd uitgevoerd in het laboratorium (in vitro) en in muismodellen, nog niet in grootschalige menselijke klinische studies. De auteurs suggereren dat hoewel ASC69 veelbelovend is als een gerichte therapie die aan bestaande behandelplannen kan worden toegevoegd, er meer werk nodig is om te begrijpen hoe het zich in het hele lichaam gedraagt, hoe men het veilig doseert en of het verbeterd kan worden om nog specifieker te zijn voor de kankercellen. Voor nu biedt het onderzoek een sterk bewijs van concept dat het targeten van de MAP2K7-schakelaar met ASC69 een levensvatbare strategie is om T-ALL te bestrijden.