Analysis of LRRK2 G2019S carriers in the All of Us research program database

تخيل أن جسدك عبارة عن مدينة ضخمة وصاخبة، حيث يعمل مليارات العمال الصغار (الخلايا) للحفاظ على سير كل شيء. أحياناً، يحصل دليل تعليمات خاص بأحد هؤلاء العمال على خطأ مطبعي. في عالم مرض باركنسون، يحدث أحد أشهر هذه الأخطاء المطبعية في جين يسمى LRRK2. فكر في هذا الجين كأنه رئيس عمال في موقع بناء؛ عندما يحدث فيه خطأ محدد يُعرف باسم G2019S، يبدأ في إعطاء الأوامر بصوت عالٍ جداً، مما يجعل الطاقم يعمل بسرعة مفرطة وفي النهاية يتسبب في انهيار المدينة. هذا هو سبب رئيسي لمرض باركنسون، وهو حالة تجعل أيدي الناس ترتجف وحركاتهم متيبسة.

لفترة طويلة، كان العلماء يتجادلون حول سؤال كبير: إذا كان لديك هذا الخطأ المطبعي في حمضك النووي، فهل أنت مضمون الإصابة بمرض باركنسون؟ الأمر يشبه التساؤل: "إذا كان لدي إطار سيارة مسطح، فهل ستتحطم سيارتي بالتأكيد؟". بعض الدراسات، التي ركزت بشكل أساسي على الأشخاص الموجودين بالفعل في المستشفيات، قالت: "نعم، الجميع تقريباً يصاب به". بينما قال آخرون: "ربما نصفهم فقط". الإجابة مهمة لأنك إذا عرفت أن لديك هذا الخطأ المطبعي، فأنت تريد أن تعرف ما إذا كان ينبغي عليك القلق بشأن المستقبل. هذا البحث الجديد يقرر التوقف عن النظر داخل المستشفى بدلاً من ذلك، والنظر إلى المدينة بأكملها — آلاف الأشخاص العاديين — لمعرفة ما يحدث حقاً عندما يحمل هؤلاء هذا الخطأ المطبعي الجيني.

---

اليانصيب الجيني الكبير: من يمرض ومن لا يمرض؟

قرر باحث يدعى ألكسندر زيمبريتش وفريقه استخدام مكتبة رقمية ضخمة تسمى برنامج "All of Us" (كلنا). هذا ليس مجرد قائمة للأشخاص المرضى؛ بل هو مجموعة ضخمة تضم أكثر من 803,000 شخص عادي تطوعوا لمشاركة بياناتهم الصحية وحمضهم النووي. إنه المكان المثالي لمعرفة الحقيقة لأن هؤلاء الأشخاص لم يتم اختيارهم لأنهم مرضى، بل تم اختيارهم ببساال لأنهم كانوا موجودين هناك فحسب.

بحث الفريق في هذه المكتبة ووجد 541 شخصاً يحملون الخطأ المطبعي LRRK2 G2019S. ثم قسموا هؤلاء الأشخاص إلى مجموعتين:

1. مجموعة "الظهور المرضي" (29 شخصاً): هؤلاء تم تشخيصهم بمرض باركنسون.
2. مجموعة "عدم الظهور المرضي" (509 أشخاص): هؤلاء يحملون الخطأ المطبعي لكنهم لا يزالون أصحاء، ولا تظهر عليهم أي علامات للمرض، حتى أولئك الذين بلغوا سناً متقدمة.

من خلال مقارنة هاتين المجموعتين، حاول الباحثون الإجابة على السؤال الكبير: ما هي فرصة أن يصاب شخص ما بهذا الخطأ المطبعي بمرض باركنسون خلال حياته؟

الكشف الكبير: إنه ليس ضماناً

أشارت دراسات المستشفيات القديمة إلى أن الخطر مرتفع للغاية، وأحياناً يصل إلى 80%. ولكن عندما نظر هذا الفريق إلى المدينة بأكملها باستخدام أداة رياضية خاصة تسمى "نموذج الشفاء" (والذي يفترض أن بعض الناس قد لا يمرضون أبداً)، وجدوا رقماً مختلفاً. فقد قدروا أن خطر الإصابة مدى الحياة يبلغ حوالي 38%.

فكر في الأمر بهذه الطريقة: إذا كان لديك 100 شخص يحملون هذا الخطأ المطبعي الجيني، فإن حوالي 38 منهم فقط هم من سيصابون بمرض باركنسون على الأرجما. وهذا يعني أن 62 من كل 100 شخص قد يحملون هذا الخطأ طوال حياتهم دون أن يصابوا بالمرض. هذا فرق شاسع عن الفكرة المخيفة بأن المرض أمر حتمي. تشير الدراسة إلى أن امتلاك هذا الخطأ يشبه امتلاك مسدس محشو، ولكن يجب أن يكون هناك شيء آخر ليضغط على الزناد.

ما الذي يضغط على الزناد؟

إذا لم يكن الخطأ المطبعي كافياً بمفرده، فما الذي يصنع الفرق بين الـ 38 الذين يمرضون والـ 62 الذين يبقون أصحاء؟ بحث الباحثون عن أدلة.

1. التاريخ العائلي هو دليل كبير
كان الفرق الأكثر وضوحاً هو التاريخ العائلي. فالأشخاص الذين مرضوا كانوا أكثر عرضة بثلاث مرات لأن يكون لديهم أب أو أخ أو جد مصاب بمرض باركنسون مقارنة بحاملي الخطأ الأصحاء. في الواقع، بين الحاملين الأصحاء الذين تجاوزوا سن الثمانين، لم يذكر أي منهم وجود قريب مصاب بالمرض. وهذا يشير إلى أنه إذا كنت تحمل الخطأ و لديك تاريخ عائلي للمرض، فإن خطر إصابتك يرتفع. أما إذا كنت تحمل الخطأ ولكن ليس لديك تاريخ عائلي، فقد تكون من المحظوظين الذين يبقون أصحاء.

2. لغز التدخين
لاحظ العلماء منذ فترة طويلة أن المدخنين يبدون أقل عرضة للإصابة بمرض باركنسون. تحقق الباحثون مما إذا كان هذا صحيحاً لمجموعتهم. وجدوا أن الحاملين الأصحاء كانوا أكثر ميلاً قليلاً للتدخين من المصابين، لكن الفرق لم يكن قوياً بما يكفي للتأكد. الأمر يشبه رؤية نمط في السحب قد يعني هطول الأمطار، لكن لا يمكنك التأكد بنسبة 100%. تشير البيانات إلى أن التدخين قد يقلل من الخطر، لكن هذه الدراسة لم تثبت ذلك.

3. جينات "الدرع"
بحث الفريق أيضاً عن أخطاء مطبعية أخرى صغيرة في الحمض النووي قد تعمل كدرع. وجدوا تركيبة معينة من الحروف الجينية (نمط فرداني يسمى N551K-R1398H-K1423K) بدت وكأنها تظهر بشكل أكبر لدى الأشخاص الأصحاء وكبار السن. وللاختبار ما إذا كان هذا حقيقياً، أجروا تجربة مخبرية على عينات دم من متطوعين أصحاء. وجدوا أن الأشخاص الذين يمتلكون تركيبة "الدرع" هذه لديهم نشاط أقل في عامل الـ LRRK2 المفرط النشاط. الأمر يشبه امتلاك عامل ثانٍ يطلب من رئيس العمال الصاخب أن يهدأ. وهذا يشير إلى أن امتلاك هذا الدرع الجيني المحدد قد يساعد الناس على عدم المرض، حتى لو كانوا يحملون الخطأ الأساسي.

4. مشتبه به جديد: جين KALRN
وجد الباحثون أيضاً تلميحاً صغيراً لخيط جيني آخر في جين يسمى KALRN. وُجد تنوع معين في هذا الجين بشكل أكبر لدى الأشخاص الذين مرضوا. تصف الورقة البحثية هذا بأنه "ارتباط اسمي"، مما يعني أنه خيط واعد يحتاج إلى مزيد من البحث، وليس حكماً نهائياً. الأمر يشبه العثور على بصمة في مسرح جريمة؛ فهي تشير إلى مشتبه به، لكنك تحتاج إلى المزيد من الأدلة لتتأكد.

الخلاصة

ترسم هذه الدراسة صورة أكثر تفاؤلاً من تقارير المستشفيات القديمة. فهي تخبرنا أن حمل الخطأ المطبعي LRRK2 G2019S ليس حكماً بالإعدام. وبينما الخطر حقيقي، إلا أنه أقل مما كنا نعتقد — حوالي 38% — والعديد من حاملي هذا الخطأ لن يصابوا بمرض باركنسون أبداً.

تشير الدراسة إلى أن تاريخك العائلي هو أكبر علامة تحذير، وأن جيناتك الأخرى (مثل تركيبة "الدرع") قد تكون هي السبب في بقاء بعض الناس أصحاء. وبينما قد يلعب التدخين دوراً، لم يستطع الباحثون التأكد من ذلك بعد. في النهاية، يظهر هذا البحث أن البيولوجيا معقدة. امتلاك دليل تعليمات سيء لا يعني بالضرورة انهيار المبنى بأكمله؛ فأحياناً يتدخل عمال آخرون لإصلاح الأخطاء، مما يحافظ على سير عمل المدينة بسلاسة.