Analysis of LRRK2 G2019S carriers in the All of Us research program database

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper wäre eine riesige, geschäftige Stadt, in der Milliarden winziger Arbeiter (Zellen) alles am Laufen halten. Manchmal bekommt die Bedienungsanleitung für einen dieser Arbeiter einen Tippfehler. In der Welt der Parkinson-Krankheit passiert ein besonders bekannter Tippfehler in einem Gen namens LRRK2. Stellen Sie sich dieses Gen wie den Vorarbeiter einer Baustelle vor; wenn es einen spezifischen Fehler namens G2019S aufweist, beginnt es, Befehle zu laut zu brüllen, was die Crew dazu bringt, zu schnell zu arbeiten, was schließlich dazu führt, dass die Stadt zusammenbricht. Dies ist eine Hauptursache für Parkinson, eine Erkrankung, die dazu führt, dass die Hände von Menschen zittern und ihre Bewegungen steif werden.

Lange Zeit haben Wissenschaftler über eine große Frage gestritten: Wenn man diesen Tippfehler in seiner DNA hat, ist man dann garantiert von Parkinson betroffen? Es ist wie die Frage: „Wenn ich einen platten Reifen habe, werde ich dann definitiv mit dem Auto verunfallen?“ Einige Studien, die hauptsächlich Menschen in Krankenhäusern untersuchten, sagten: „Ja, fast jeder bekommt es.“ Andere sagten: „Vielleicht nur die Hälfte von ihnen.“ Die Antwort ist wichtig, denn wenn man diesen Tippfehler in sich trägt, möchte man wissen, ob man sich um die Zukunft sorgen sollte. Diese neue Studie entscheidet sich dazu, nicht das Krankenhaus zu betrachten, sondern die ganze Stadt – tausende ganz normale Menschen – um zu sehen, was wirklich passiert, wenn sie diesen genetischen Tippfehler tragen.

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Die große genetische Lotterie: Wer wird krank und wer nicht?

Ein Forscher namens Alexander Zimprich und sein Team beschlossen, eine riesige digitale Bibliothek namens All of Us Programm zu nutzen. Dies ist keine Liste kranker Menschen; es ist eine massive Sammlung von über 800.000 ganz normalen Leuten, die bereit waren, ihre Gesundheitsdaten und ihre DNA zu teilen. Es ist der perfekte Ort, um die Wahrheit herauszufinden, denn diese Menschen wurden nicht ausgewählt, weil sie krank waren; sie wurden einfach ausgewählt, weil sie da waren.

Das Team durchsuchte diese Bibliothek und fand 541 Menschen, die den LRRK2 G2019S-Tippfehler trugen. Sie teilten diese Menschen daraufhin in zwei Gruppen auf:

1. Die „manifestierende“ Gruppe (29 Personen): Diese Leute wurden mit der Parkinson-Krankheit diagnostiziert.
2. Die „nicht-manifestierende“ Gruppe (509 Personen): Diese Leute trugen den Tippfehler, waren aber immer noch gesund, ohne Anzeichen der Krankheit, sogar einige, die schon recht alt waren.

Durch den Vergleich dieser beiden Gruppen versuchten die Forscher, die große Frage zu beantworten: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass jemand mit diesem Tippfehler im Laufe seines Lebens tatsächlich an Parkinson erkrankt?

Die große Enthüllung: Es ist keine Garantie

Die alten Krankenhausstudien deuteten darauf hin, dass das Risiko sehr hoch sei, manchmal sogar so hoch wie 80 %. Doch als dieses Team die ganze Stadt unter Verwendung eines speziellen mathematischen Werkzeugs namens „Cure-Modell“ (das davon ausgeht, dass manche Menschen vielleicht niemals krank werden) betrachtete, fanden sie eine andere Zahl. Sie schätzten, dass das lebenslange Risiko bei etwa 38 % liegt.

Stellen Sie es sich so vor: Wenn Sie 100 Menschen mit diesem genetischen Tippfehler haben, werden wahrscheinlich nur etwa 38 von ihnen an Parkinson erkranken. Das bedeutet, dass 62 von 100 Menschen den Tippfehler ihr ganzes Leben lang tragen könnten, ohne jemals an der Krankheit zu erkranken. Dies ist ein riesiger Unterschied zu der beängstigenden Vorstellung, dass die Krankheit unvermeidlich ist. Die Studie legt nahe, dass das Tragen des Tippfehlers so ist, als hätte man eine geladene Waffe, aber etwas anderes muss den Abzug drücken.

Was zieht den Abzug?

Wenn der Tippfehler also nicht allein ausreicht, was macht dann den Unterschied zwischen den 3-38, die krank werden, und den 62, die gesund bleiben? Die Forscher suchten nach Hinweisen.

1. Die Familiengeschichte ist ein großer Hinweis
Der offensichtlichste Unterschied war die Familiengeschichte. Menschen, die krank wurden, hatten eine dreimal höhere Wahrscheinlichkeit, einen Elternteil, ein Geschwisterkind oder einen Großelternteil mit Parkinson zu haben, als die gesunden Träger. Tatsächlich berichtete keiner der gesunden Träger, die über 80 Jahre alt waren, über ein Familienmitglied mit der Krankheit. Dies deutet darauf hin, dass das Risiko steigt, wenn man den Tippfehler und eine Familiengeschichte der Krankheit hat. Wenn man den Tippfehler hat, aber keine Familiengeschichte, gehört man vielleicht zu den Glücklichen, die gesund bleiben.

2. Das Raucher-Rätsel
Wissenschaftler haben schon lange bemerkt, dass Raucher scheinbar seltener an Parkinson erkranken. Die Forscher prüften, ob dies auch für ihre Gruppe zutrifft. Sie fanden heraus, dass die gesunden Träger etwas eher zu rauchen neigten als die Kranken, aber der Unterschied war nicht stark genug, um sicher zu sein. Es ist, als sähe man ein Muster in den Wolken, das vielleicht Regen ankündigt, aber man kann sich noch nicht zu 100 % sicher sein. Die Daten deuten darauf hin, dass Rauchen das Risiko senken könnte, aber diese Studie hat es nicht bewiesen.

3. Die „Schutz“-Gene
Das Team untersuchte auch andere winzige Tippfehler in der DNA, die wie ein Schutzschild wirken könnten. Sie fanden eine spezifische Kombination von genetischen Buchstaben (ein Haplotyp namens N551K-R1398H-K1423K), die häufiger bei den gesunden, älteren Menschen aufzutreten schien. Um zu testen, ob das real war, führten sie ein Laborexperiment mit Blutproben von gesunden Freiwilligen durch. Sie fanden heraus, dass Menschen mit dieser „Schutzschild“-Kombination eine geringere Aktivität des überaktiven LRRK2-Vorarbeiters hatten. Es ist, als hätte man einen zweiten Arbeiter, der dem schreienden Vorarbeiter sagt, er solle sich beruhigen. Dies deutet darauf hin, dass das Besitzen dieser spezifischen genetischen Schutzschild-Kombination Menschen helfen könnte, nicht zu erkranken, selbst wenn sie den Haupt-Tippfehler haben.

4. Ein neuer Verdächtiger: Das KALRN-Gen
Die Forscher fanden auch einen winzigen Hinweis auf einen weiteren genetischen Hinweis in einem Gen namens KALRN. Eine spezifische Variation in diesem Gen kam bei den Menschen, die krank wurden, häufiger vor. Das Paper bezeichnet dies als eine „nominale Assoziation“, was bedeutet, dass es eine vielversprechende Spur ist, die weiterer Untersuchung bedarf, und kein endgültiges Urteil. Es ist wie das Finden eines Fingerabdrucks an einem Tatort; es deutet auf einen Verdächtigen hin, aber man braucht mehr Beweise, um sicher zu sein.

Das Faz-it

Diese Studie zeichnet ein viel hoffnungsvolleres Bild als die alten Krankenhausberichte. Sie sagt uns, dass das Tragen des LRRK2 G2019S-Tippfehlers kein Todesurteil ist. Während das Risiko real ist, ist es geringer als gedacht – etwa 38 % – und viele Menschen mit dem Tippfehler werden niemals an Parkinson erkranken.

Die Studie legt nahe, dass Ihre Familiengeschichte das größte Warnsignal ist, und dass Ihre anderen Gene (wie die „Schutzschild“-Kombination) der Grund sein könnten, warum manche Menschen gesund bleiben. Während das Rauchen eine Rolle spielen könnte, konnten die Forscher noch nicht sicher sein. Letztendlich zeigt diese Forschung, dass Biologie komplex ist. Einen schlechten Bedienungsanleitung zu haben bedeutet nicht, dass das ganze Gebäude zusammenbricht; manchmal treten andere Arbeiter ein, um die Fehler zu korrigieren und die Stadt am Laufen zu halten.