Analysis of LRRK2 G2019S carriers in the All of Us research program database

당신의 몸이 수십억 명의 작은 일꾼(세포)들이 모든 것을 돌아가게 만드는 거대하고 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 때때로 이 일꾼 중 한 명을 위한 특정 지침서에 오타가 발생하곤 합니다. 파킨슨병의 세계에서, 가장 유명한 오타 중 하나는 LRRK2라고 불리는 유전자에서 발생합니다. 이 유전자를 건설 현장의 현장 소장이라고 생각한다면, G2019S라고 알려진 특정 오류가 발생했을 때, 이 소장은 명령을 너무 크게 소리 질러서 작업 팀이 너무 빠르게 일하게 만들고 결국 도시를 무너뜨리게 됩니다. 이것은 손 떨림과 움직임의 뻣뻣함을 유발하는 질환인 파킨슨병의 주요 원인입니다.

오랫동안 과학자들은 큰 질문을 두고 논쟁해 왔습니다: 만약 당신의 DNA에 이 오타가 있다면, 당신은 반드시 파킨슨병에 걸리게 될까요? 이것은 "만약 내 차에 타이어가 펑크 났다면, 내 차가 반드시 사고가 날까?"라고 묻는 것과 같습니다. 주로 병원에 있는 사람들을 대상으로 조사했던 일부 연구들은 "네, 거의 모든 사람이 걸립니다"라고 말했습니다. 다른 연구들은 "아마 절반 정도만 그럴 것입니다"라고 말하기도 했습니다. 답은 중요합니다. 왜냐하면 만약 당신에게 이 오타가 있다는 것을 알게 된다면, 미래에 대해 걱정해야 할지 알고 싶기 때문입니다. 이 새로운 연구는 병원을 보는 대신, 이 유전적 오타를 가진 사람들이 실제로 어떤 일이 일어나는지 알아보기 위해 '전체 도시' 즉, 수천 명의 일반인을 관찰하기로 결정했습니다.

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거대한 유전적 복권: 누가 병에 걸리고 누가 걸리지 않는가?

알렉산더 짐프리치(Alexander Zimprich)와 그의 팀은 All of Us 프로그램이라는 거대한 디지털 도서관을 사용하기로 했습니다. 이것은 아픈 사람들의 명단이 아니라, 자신의 건강 데이터와 DNA를 공유하기로 자원한 80만 명 이상의 일반인들로 구성된 거대한 컬렉션입니다. 이 사람들은 아파서 뽑힌 것이 아니라, 단지 그곳에 있었기 때문에 뽑힌 것이므로 진실을 밝혀내기에 완벽한 장소입니다.

연구팀은 이 도서관을 뒤져 LRRK2 G2019S 오타를 가진 541명을 찾아냈습니다. 그런 다음 이 사람들을 두 그룹으로 나누었습니다:

1. "증상 발현" 그룹 (29명): 이들은 파킨슨병 진단을 받은 사람들입니다.
2. "비증상" 그룹 (509명): 이들은 오타를 가지고 있지만 질병의 징후가 없는 건강한 상태였으며, 심지어 꽤 고령인 사람들도 포함되었습니다.

이 두 그룹을 비교함으로써, 연구진은 핵심적인 질문에 답하고자 했습니다: 이 오타를 가진 사람이 평생 동안 실제로 파킨슨병에 걸릴 확률은 얼마인가?

대반전: 확정된 운명이 아니다

기존의 병원 연구들은 그 위험이 매우 높으며 때로는 80%에 달한다고 시사했습니다. 하지만 이 팀이 "큐어 모델(cure model, 일부 사람은 결코 병에 걸리지 않을 수도 있다고 가정하는 모델)"이라는 특별한 수학 도구를 사용하여 전체 도시를 살펴보았을 때, 다른 숫자를 발견했습니다. 그들은 평생 위험도가 약 **38%**라고 추정했습니다.

이렇게 생각해 보세요. 만약 당신에게 이 유전적 오타가 있는 100명의 사람이 있다면, 그중 약 38명만이 아마도 파킨슨병이 발생할 것입니다. 이는 100명 중 62명은 이 오타를 가진 채 평생 병에 걸리지 않고 건강하게 지낼 수 있음을 의미합니다. 이는 질병이 피할 수 없는 일이라는 무서운 생각과는 엄청난 차이가 있습니다. 이 연구는 이 오타를 가지고 있는 것이 마치 장전된 총을 가진 것과 같지만, 방아쇠를 당기는 것은 다른 무언가라는 점을 시사합니다.

무엇이 방아쇠를 당기는가?

만약 오타 그 자체만으로는 충분하지 않다면, 병에 걸린 38명과 건강을 유지한 62명을 가르는 차이는 무엇일까요? 연구진은 단서를 찾았습니다.

1. 가족력이 큰 단서입니다
가장 명백한 차이점은 가족력이었습니다. 병에 걸린 사람들은 건강한 보유자들에 비해 부모, 형제, 또는 조부모가 파킨슨병을 앓았던 경험이 3배 더 많았습니다. 실제로 80세 이상의 건강한 보유자들 중에는 가족력이 있다고 보고한 사람이 단 한 명도 없었습니다. 이는 만약 당신이 오타를 가지고 있으면서 동시에 가족력이 있다면, 위험이 높아진다는 것을 시사합니다. 만약 오타는 있지만 가족력이 없다면, 당신은 건강을 유지하는 행운아 중 한 명이 될 수도 있습니다.

2. 흡연의 미스터리
과학자들은 흡연자들이 파킨슨병에 걸릴 가능성이 낮아 보인다는 점을 오랫동안 주목해 왔습니다. 연구진은 이것이 이 그룹에도 적용되는지 확인했습니다. 그들은 건강한 보유자들이 환자들보다 흡연자일 가능성이 약간 더 높다는 것을 발견했지만, 그 차이가 확실하다고 단정 지을 만큼 강력하지는 않았습니다. 그것은 마치 비가 올 것 같은 구름의 패턴을 보는 것과 같아서, 100% 확신할 수는 없지만 가능성은 있다는 것입니다. 데이터는 흡연이 위험을 낮출 수 있음을 암시하지만, 이 연구가 그것을 증명한 것은 아닙니다.

3. "방패" 유전자
연구팀은 또한 방패 역할을 할 수 있는 DNA 속의 다른 작은 오타들도 살펴보았습니다. 그들은 건강한 고령자들에게서 더 자주 나타나는 특정 유전자 조합(해플로타입인 N551K-R1398H-K1423K)을 발견했습니다. 이것이 실제인지 테스트하기 위해, 그들은 건강한 자원봉사자들의 혈액 샘샘플로 실험실 실험을 수행했습니다. 그 결과, 이 "방패" 조합을 가진 사람들은 과도하게 활동하는 LRRK2 현장 소장의 활동성이 더 낮다는 것을 발견했습니다. 이것은 마치 소리를 지르는 현장 소장에게 진정하라고 말하는 두 번째 일꾼을 가진 것과 같습니다. 이는 이 특정 유전적 방패를 가지고 있으면, 비록 메인 오타가 있더라도 병에 걸리지 않도록 도와줄 수 있음을 시사합니다.

4. 새로운 용의자: KALRN 유전자
연구진은 또한 KALRN이라 불리는 유전자의 또 다른 작은 유전적 단서에 대한 힌트를 발견했습니다. 이 유전자의 특정 변이가 병에 걸린 사람들에게서 더 자주 발견되었습니다. 논문에서는 이를 "명목상의 연관성(nominal association)"이라고 부르는데, 이는 이것이 최종 판결이 아니라 더 많은 조사가 필요한 유망한 실마리라는 뜻입니다. 이것은 범죄 현장에서 지문을 발견한 것과 같습니다. 그것은 용의자를 가리키지만, 확신하기 위해서는 더 많은 증거가 필요합니다.

결론

이 연구는 기존의 병원 보고서들보다 훨씬 더 희망적인 그림을 그려줍니다. 이 연구는 LRRK2 G2019S 오타를 가진 것이 사형 선고가 아니라는 것을 말해줍니다. 위험은 실재하지만, 우리가 생각했던 것보다 낮은 약 **38%**이며, 이 오타를 가진 많은 사람이 파킨슨병에 걸리지 않을 것입니다.

이 연구는 당신의 가족력이 가장 큰 경고 신호이며, 당신의 다른 유전자들(예: "방패" 조합)이 어떤 사람들이 건강을 유지할 수 있게 하는 이유일 수 있다고 제안합니다. 흡연이 역할을 할 수도 있지만, 연구진은 아직 확신할 수 없습니다. 궁극적으로 이 연구는 생물학이 얼마나 복잡한지를 보여줍니다. 나쁜 지침서를 가지고 있다고 해서 건물 전체가 무너지는 것은 아닙니다. 때로는 다른 일꾼들이 실수들을 바로잡으며 도시가 원활하게 돌아가도록 돕기도 합니다.