Epigenetic signatures of recurrent suicide attempts with cross-ethnic and cross-tissue validation highlight the NEK4-ITIH1 locus

تزهق الانتحارات حياة أكثر من 700,000 شخص كل عام، مما يجعلها أحد الأسباب الرئيسية للوفاة بين الشباب في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، فإن الأدوات التي يستخدمها الأطباء للتنبؤ بمن هم عرضة للخطر تظل غير مكتملة للغاية؛ فهي تعتمد على المحادثات والاستبيانات، والتي يمكن أن تكون ذاتية وغالبًا ما تفشل في التنبؤ بالأزمة قبل وقوعها. وفي البيئات ذات العبء المرتفع مثل كوريا الجنوبية، حيث يعد معدل الانتحار من بين الأعلى في العالم، أصبحت الحاجة إلى وسيلة أكثر موضوعية لفهم هذه المخاطر أمراً ملحاً. لقد بحث العلماء عن إجابات في السجل البيولوجي للجسم، وتحديداً في آلية تسمى "مثيلة الحمض النووي" (DNA methylation). تعمل هذه العملية كـ "مفتاح كيميائي" على جيناتنا، حيث تقوم بتشغيلها أو إيقافها دون تغيير الشفرة الوراثية نفسها. ويمكن لهذه المفاتيح أن تُقلب بفعل التجارب الحياتية، مثل التوتر الشديد، ويمكن أن تظل في وضع التشغيل لسنوات، مما يخلق ذاكرة بيولوجية دائمة لما عاناه الشخص. وإذا تمكن الباحثون من إيجاد نمط محدد لهذه المفاتيح يظهر لدى الأشخاص الذين حاولوا الانتحار، فقد يوفر ذلك طريقة لتحديد المخاطر بدقة أكبر من الكلمات وحدها.

وضع فريق من الباحثين خطة لإيجاد هذا النمط، لكنهم واجهوا عقبة كبيرة. فقد وجدت الدراسات السابقة التي فحصت عينات الدم من أشخاص حاولوا الانتحار إشارات تتعلق غالباً بالجهاز المناعي والالتهابات. وكانت هذه الإشارات غامضة في كثير من الأحيان، ومن المرجح أنها تعكس التوتر العام الناتج عن المرض أو نمط الحياة بدلاً من البيولوجيا المحددة للأفكار الانتحارية. واشتبه الباحثون في أن هذه الدراسات قد أغفلت القصة الحقيقية لأنها عاملت جميع محاولات الانتحار كحدث واحد متماثل. وفي الواقع، فإن عدد المرات التي حاول فيها الشخص إنهاء حياته هو أحد أقوى المؤشرات على خطر حدوث محاولات مستقبلية. وافترض الفريق أنه من خلال وزن البيانات وفقاً لعدد مرات محاولة الشخص للانتحار، يمكنهم تصفية "ضجيج" التوتر العام والعثور على التغيرات البيولوجية المحددة التي تتراكم مع الأزمات المتكررة.

ولاختبار ذلك، حلل العلماء عينات دم من 69 فرداً في كوريا الجنوبية ممن حاولوا الانتحار، وقارنوهم بـ 207 أشخاص ليس لديهم تاريخ من الأمراض النفسية. لم يكتفوا بالبحث عن الاختلافات بين المجموعتين فحسب، بل خصصوا "وزناً" لكل عينة بناءً على عدد المحاولات السابقة التي قام بها الشخص. ثم استخدموا طريقة حاسوبية لخلط البيانات بشكل متكرر، مع الاحتفاظ فقط بالعلامات الجينية التي ظهرت باستمرار عبر مجموعات مختلفة من الناس. هذه العملية الصارمة من التصفية، والتي جمعت بين التركيز على المحاولات المتكررة والاستقرار الإحصائي، قلصت آلاف الإشارات المحتملة إلى 365 موقعاً محدداً على الحمض النووي. وخلافاً للنتائج السابقة، لم تكن هذه العلامات الـ 365 مرتبطة بالالتهابات، بل أشارت بقوة نحو الجهاز العصبي للدماغ، مسلطة الضوء على الجينات المشاركة في كيفية اتصال خلايا الدماغ، وكيفية تواصلها، وكيف تنظم الساعة الداخلية للجسم الحالة المزاجية.

ثم تساءل الباحثون عما إذا كانت هذه العلامات تتغير بالتناسب مع عدد المحاولات، ووجدوا أن 28 موقعاً من أصل 365 أظهرت اتجاهاً واضحاً: فكلما زادت عدد مرات محاولة الشخص للانتحار، زاد انزياح مفاتيح الحمض النووي في هذه المواقع عن النمط الطبيعي. كانت هذه المواقع المحددة تقع بالقرب من جينات معروفة بالتحكم في الإيقاع اليوماوي (الساعة البيولوجية)، وإعادة التشكيل الفيزيائي لروابط الدماغ، وإنتاج المواد الكيميائية الأساسية في الدماغ. وهذا يشير إلى أن العبء البيولوجي للسلوك الانتحاري المتكرر يترك علامة تراكمية قابلة للقياس على التنظيم الجيني للجسم.

ولضمان أن هذه النتائج ليست مجرد صدفة في السكان الكوريين أو خاصة بالدم، اختبر الفريق علاماتهم في مجموعتين مختلفتين تماماً. أولاً، فحصوا أنسجة الدماغ من مجموعة بيانات لأشخاص ماتوا بسبب الانتحار في المملكة المتحدة. ورغم أن أنسجة الدماغ تختلف تماماً عن الدم، إلا أن نفس العلامات ساعدت في التمييز بين من ماتوا انتحاراً وبين المجموعة الضابطة. بعد ذلك، اختبروا العلامات على عينات دم من 47 شخصاً حاولوا الانتحار في ليتوانيا. وعلى الرغم من اختلاف العرق الليتواني واختلاف بعض العلامات المحددة ضمن نفس المنطقة الجينية، إلا أن النمط العام ظل صامداً. نجح النموذج في تحديد المخاطر في المجموعات الثلاث، مما يثبت أن هذه الإشارات البيولوجية قوية وليست مقتصرة على نوع واحد من الأنسجة أو سكان منطقة واحدة.

كان الاكتشاف الأكثر إثارة هو منطقة محددة على الكروموسوم 3، تقع بين جينين هما NEK4 و ITIH1. ففي كل من عينات الدم الكورية وأنسجة الدماغ البريطانية، برزت نقطة واحدة في هذه المنطقة كأقوى مؤشر لخطر الانتحار. وبالرغم من أن الموقع الدقيق الذي أظهر استجابة قوية في عينة الدم الليتوانية كان مختلفاً قليلاً، إلا أنه كان لا يزال داخل نفس الحي الجيني. وتُعرف هذه المنطقة بالفعل بأنها منطقة ساخنة للعوامل الوراثية المرتبطة باضطراب ثنائي القطب والفصام، وهي حالات ترتبط غالباً بالانتحار. ويؤثر جين NEK4، على وجه الخصوص، على كثافة الأشواك التغصنية — وهي الروابط الصغيرة بين خلايا الدماغ — وينظم التقلبات العاطفية المرتبطة بالساعة اليومية للجسم. وحقيقة أن هذه المنطقة نفسها أظهرت تغيراً في المفاتيح الكيميائية في كل من الدم والدماغ تشير إلى أن الجسم يحمل بصمة لخطر الانتحار يمكن اكتشافها من خلال سحب عينة دم بسيطة.

كما كشفت الدراسة عن تفصيل دقيق في كيفية حدوث هذه التغيرات؛ فبينما تزداد بعض العلامات قوة مع كل محاولة إضافية، تبين أن أقوى علامة في منطقة NEK4-ITIH1 كانت مرتفعة لدى أي شخص لديه تاريخ من المحاولات، بغض النظر عن عدد المرات التي حاول فيها. وهذا يشير إلى أن هذا التغيير المحدد قد يكون "حدث عتبة مبكر"، أي تحولاً بيولوجياً يحدث عندما يدخل الشخص لأول مرة في حالة أزمة انتحارية، بدلاً من كونه تغيراً يتراكم بمرور الوقت فقط.

يقر الباحثون بأن دراستهم لها حدود؛ فعدد الأشخاص الذين درسوهم كان صغيراً نسبياً، ولأنهم فحصوا عينات أُخذت في نقطة زمنية واحدة، فلا يمكنهم الجزم ما إذا كانت هذه التغيرات الكيميائية هي التي سببت السلوك الانتحاري أم نتجت عنه. كما أشاروا إلى أن الموقع المحدد لأقوى إشارة اختلف قليلاً بين المجموعات السكانية، مما يعني الحاجة إلى دراسات أكثر تنوعاً قبل إمكانية استخدام ذلك في سياق سريري. ومع ذلك، فإن اتساق النتائج عبر الدم والدماغ والمجموعات العرقية المختلفة يقدم لمحة نادرة وواعدة عن بيولوجيا الانتحار. فمن خلال التركيز على تاريخ المحاولات المتكررة، وجد الفريق طريقة للنظر فيما وراء ضجيج التوتر العام وتحديد بصمة بيولوجية عصبية تسكن في الدم، مما يفتح مساراً محتملاً نحو أدوات أكثر موضوعية لفهم الانتحار والوقاية منه.