Epigenetic signatures of recurrent suicide attempts with cross-ethnic and cross-tissue validation highlight the NEK4-ITIH1 locus

Ogni anno, il suicidio toglie la vita a oltre 700.000 persone, rendendolo una delle principali cause di morte tra i giovani in tutto il mondo. Eppure, gli strumenti che i medici usano per prevedere chi è a rischio rimangono profondamente imperfetti. Essi si affidano a conversazioni e questionari, che possono essere soggettivi e spesso non riescono a prevedere una crisi prima che accada. In contesti ad alto carico come la Corea del Sud, dove il tasso è tra i più alti al mondo, la necessità di un modo più oggettivo per comprendere questo rischio è urgente. Gli scienziati hanno cercato risposte nella registrazione biologica del corpo, nello specifico in un meccanismo chiamato metilazione del DNA. Questo processo agisce come un interruttore chimico sui nostri geni, accendendoli o spegnendoli senza cambiare il codice genetico stesso. Questi interruttori possono essere azionati dalle esperienze di vita, come lo stress grave, e possono rimanere attivati per anni, creando una memoria biologica duratura di ciò che una persona ha sopportato. Se i ricercatori riuscissero a trovare un modello specifico di questi interruttori che appare nelle persone che tentano il suicidio, ciò potrebbe offrire un modo per identificare il rischio con maggiore precisione rispetto alle sole parole.

Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di trovare questo modello, ma ha affrontato un ostacolo significativo. Studi precedenti che esaminavano campioni di sangue di persone che avevano tentato il suicidio avevano trovato principalmente segnali relativi al sistema immunitario e all'infiammazione. Questi segnali erano spesso vaghi, probabilmente riflettendo uno stress generale derivante da malattie o stile di vita piuttosto che la specifica biologia dei pensieri suicidiari. I ricercatori sospettavano che questi studi avessero perso la storia reale perché trattavano ogni tentativo di suicidio come lo stesso evento. In realtà, il numero di volte in cui una persona ha tentato di porre fine alla propria vita è uno dei più forti predittori del rischio futuro. Il team ipotizzò che, pesando i dati in base a quante volte una persona avesse tentato il suicidio, avrebbero potuto filtrare il rumore dello stress generale e trovare i cambiamenti biologici specifici che si accumulano con le crisi ripetute.

Per testare questo, gli scienziati hanno analizzato campioni di sangue di 69 individui in Corea del Sud che avevano tentato il suicidio, confrontandoli con 207 persone senza una storia di malattie mentali. Non si sono limitati a cercare differenze tra i due gruppi; hanno assegnato un peso a ciascun campione in base al numero di tentativi precedenti compiuti dalla persona. Hanno poi utilizzato un metodo informatico per rimescolare ripetutamente i dati, mantenendo solo i marcatori genetici che apparivano costantemente attraverso diverse combinazioni di persone. Questo rigoroso processo di filtraggio, che combinava l'attenzione ai tentativi ripetuti con la stabilità statistica, ha ridotto migliaia di potenziali segnali a 365 posizioni specifiche sul DNA. A differenza delle scoperte precedenti, questi 365 marcatori non erano legati all'infiammazione. Al contrario, puntavano fortemente verso il sistema nervoso cerebrale, evidenziando geni coinvolti nel modo in cui le cellule cerebrali si connettono, come comunicano e come l'orologio interno del corpo regola l'umore.

I ricercatori si sono poi chiesti se questi marcatori cambiassero in proporzione al numero di tentativi. Hanno scoperto che 28 delle 365 posizioni mostravano una chiara tendenza: più volte una persona aveva tentato il suicidio, più i loro interruttori del DNA in quei punti si erano spostati rispetto al modello normale. Questi punti specifici si trovavano vicino a geni noti per controllare il ritmo circadiano, il rimodellamento fisico delle connessioni cerebrali e la produzione di sostanze chimiche cerebrali essenziali. Ciò suggeriva che il carico biologico dei comportamenti suicidari ripetuti lascia un segno misurabile e cumulativo sulla regolazione genetica del corpo.

Per garantire che queste scoperte non fossero solo un caso della popolazione coreana o specifiche del sangue, il team ha testato i propri marcatori in due gruppi completamente diversi. Per prima cosa, hanno esaminato il tessuto cerebrale da un dataset di persone decedute per suicidio nel Regno Unito. Anche se il tessuto cerebrale è molto diverso dal sangue, gli stessi marcatori hanno aiutato a distinguere coloro che erano morti per suicidio dai controlli. Successivamente, hanno testato i marcatori su campioni di sangue di 47 tentativi di suicidio in Lituania. Nonostante la diversa etnia e il fatto che il gruppo lituano avesse marcatori specifici diversi all'interno della stessa regione, il modello generale resisteva. Il modello ha identificato con successo il rischio in tutti e tre i gruppi, dimostrando che questi segnali biologici sono robusti e non limitati a un tipo di tessuto o a una popolazione.

La scoperta più sorprendente è stata una regione specifica sul cromosoma 3, situata tra due geni chiamati NEK4 e ITIH1. Sia nei campioni di sangue coreani che nel tessuto cerebrale del Regno Unito, un singolo punto in questa regione è emerso come l'indicatore più potente del rischio di suicidio. Sebbene il punto esatto che si è illuminato nel sangue lituano fosse leggermente diverso, era comunque all'interno dello stesso vicinato del genoma. Quest'area è già nota per essere un punto caldo per i fattori di rischio genetico nel disturbo bipolare e nella schizofrenia, condizioni spesso legate al suicidio. Il gene NEK4, in particolare, è noto per influenzare la densità delle spine dendritiche — le minuscole connessioni tra le cellule cerebrali — e per regolare le fluttuazioni emotive legate all'orologio quotidiano del corpo. Il fatto che questa stessa regione mostrasse interruttori chimici alterati sia nel sangue che nel cervello suggerisce che il corpo porti una firma del rischio di suicidio che può essere rilevata attraverso un semplice prelievo di sangue.

Lo studio ha anche rivelato una sfumatura nel modo in cui questi cambiamenti avvengono. Mentre alcuni marcatori diventavano più forti con ogni tentativo aggiuntivo, il marcatore più potente nella regione NEK4-ITIH1 appariva elevato in chiunque avesse una storia di tentativi, indipendentemente da quante volte ci avessero provato. Ciò suggerisce che questo cambiamento specifico possa essere un evento di soglia precoce, un cambiamento biologico che avviene quando una persona entra per la prima volta in uno stato di crisi suicidaria, piuttosto che un cambiamento che si accumula solo nel tempo.

I ricercatori riconoscono che il loro studio ha dei limiti. Il numero di persone studiate era relativamente piccolo e, poiché hanno esaminato campioni prelevati in un singolo momento, non possono dire con certezza se questi cambiamenti chimici abbiano causato il comportamento suicidario o ne siano stati la conseguenza. Hanno anche notato che la posizione specifica del segnale più forte variava leggermente tra le popolazioni, indicando che sono necessari studi più diversificati prima che questo possa essere utilizzato in un contesto clinico. Tuttavia, la coerenza dei risultati attraverso sangue, cervello e diversi gruppi etnici offre uno sguardo raro e promettente sulla biologia del suicidio. Concentrandosi sulla storia dei tentativi ripetuti, il team ha trovato un modo per guardare oltre il rumore dello stress generale e identificare una firma neurobiologica che vive nel sangue, offrendo una potenziale via verso strumenti più oggettivi per comprendere e prevenire il suicidio.