Epigenetic signatures of recurrent suicide attempts with cross-ethnic and cross-tissue validation highlight the NEK4-ITIH1 locus
本研究确定了 NEK4-ITIH1 位点是一个稳健的、跨组织的重复自杀企图表观遗传标记，该标记已在多个种族队列和组织类型中得到验证，它优先考虑神经生物学通路而非免疫信号，并与自杀行为的频率相关。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
每年有超过70万人因自杀而丧生，这使其成为全球年轻人主要死因之一。然而，医生用来预测风险人群的工具仍然非常不完善。他们依赖谈话和问卷调查，这些方式具有主观性，且往往无法在危机发生前预见到其到来。在像韩国这样自杀率位居世界最高水平的重灾区，迫切需要一种更客观的方式来理解这种风险。科学家们转向了身体的生物学记录寻找答案，特别是名为“DNA甲基化”的机制。这一过程就像是我们基因上的化学开关，在不改变遗传密码本身的情况下，控制基因的开启或关闭。这些开关可以被生活经历（如严重的压力）所拨动，并且可以保持开启状态多年，从而为一个人所承受的经历留下持久的生物学记忆。如果研究人员能够找到一种出现在自杀未遂者身上的特定开关模式，这或许能提供一种比单纯依靠言语更准确识别风险的方法。
一组研究人员试图寻找这种模式，但他们面临着一个重大障碍。以往研究通过分析自杀未遂者的血液样本，大多发现了与免疫系统和炎症相关的信号。这些信号通常很模糊，可能反映的是来自疾病或生活方式的一般性压力，而非自杀念头特有的生物学特征。研究人员怀疑，之前的研究之所以错失了真相，是因为它们将所有的自杀尝试都视为同一种事件。事实上，一个人尝试结束生命的次数是预测未来风险的最强指标之一。该团队假设，通过根据自杀尝试次数对数据进行加权处理，他们可以过滤掉一般性压力的噪音，从而找到随重复危机而累积的特定生物学变化。
为了测试这一点，科学家们分析了来自韩国69名自杀未遂者的血液样本，并将其与207名没有精神疾病史的人进行了对比。他们不仅是在寻找两组之间的差异；他们还根据每个人此前的尝试次数为每个样本分配了一个权重。随后，他们使用一种计算机方法反复对数据进行洗牌，仅保留那些在不同人群组合中都能一致出现的遗传标记。这种严谨的过滤过程结合了对重复尝试的关注与统计稳定性，将数千个潜在信号缩小到了365个特定的DNA位点。与之前的发现不同，这365个标记并不与炎症相关。相反，它们强烈指向大脑神经系统，突出了涉及脑细胞如何连接、如何通信以及身体内部时钟如何调节情绪的相关基因。
研究人员随后询问这些标记是否随着尝试次数的增加而发生变化。他们发现，365个位点中有28个显示出清晰的趋势：一个人自杀尝试的次数越多，这些位点的DNA开关偏离正常模式的程度就越大。这些特定位点位于已知控制昼夜节律、大脑连接物理重塑以及基本脑化学物质产生的基因附近。这表明，重复自杀行为的生物学负担会在身体的基因调节上留下可测量的、累积性的印记。
为了确保这些发现并非仅仅是韩国人群的偶然现象或仅限于血液，该团队在两个完全不同的群体中测试了他们的标记。首先，他们查看了来自英国自杀身亡者的大脑组织数据集。尽管大脑组织与血液截然不同，但相同的标记仍能有效区分自杀者与对照组。接着，他们在来自立陶宛的47名自杀未遂者的血液样本中测试了这些标记。尽管种族不同，且立陶宛组在同一区域内的具体标记有所不同，但整体模式依然成立。该模型成功识别了所有三个群体中的风险，证明了这些生物学信号是稳健的，且不限于某种特定的组织或人群。
最令人瞩目的发现是位于3号染色体上、处于NEK4和ITIH1两个基因之间的特定区域。在韩国的血液样本和英国的大脑组织中，该区域的一个单点都成为了自杀风险最强有力的指标。虽然在立陶其尼亚血液样本中亮起的精确位置略有不同，但仍处于基因组的同一邻近区域。该区域已被公认为双相情感障碍和精神分裂症（这些疾病通常与自杀有关）的遗传风险热点。特别是NEK4基因，已知会影响树突棘（脑细胞之间微小的连接）的密度，并调节与人体每日时钟相关的情绪波动。这种在血液和大脑中都显示出改变的化学开关，表明身体携带了一种可以通过简单的抽血检测到的自杀风险特征。
研究还揭示了这些变化发生的细微差别。虽然某些标记随着每一次额外的尝试而增强，但NEK4-ITIH1区域中最强大的标记在任何有尝试史的人身上都呈现出升高态势，无论其尝试过多少次。这表明这种特定的变化可能是一个“早期阈值事件”，即当一个人第一次进入自杀危机状态时发生的生物学转变，而非一种仅随时间累积的变化。
研究人员承认其研究存在局限性。他们研究的人数相对较少，且由于观察的是在单一时间点采集的样本，他们无法确定这些化学变化究竟是导致了自杀行为，还是由自杀行为引起的。他们还指出，最强信号的具体位置在不同人群间略有差异，这意味着在将其应用于临床环境之前，需要更多样化的研究。然而，这些结果在血液、大脑及不同种族间的连贯性，为理解自杀的生物学提供了罕见且充满希望的视角。通过聚焦于重复尝试的历史，该团队找到了一种方法，能够看透一般性压力的噪音，并识别出存在于血液中的神经生物学特征，从而为理解和预防自杀提供了一条潜在路径。
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