Identification and experimental validation of lactylation driven prognostic genes in lung adenocarcinoma stemness

يعد سرطان الغدة الرئوية النوع الأكثر شيوعاً من سرطان الرئة، وهو مرض غالباً ما يقاوم العلاج ويعود حتى بعد الجراحة. ويكمن سبب هذا العناد الرئيسي في مجموعة صغيرة وصامدة من الخلايا داخل الورم تُعرف بالخلايا الجذعية السرطانية. هذه ليست مجرد خلايا سرطانية عادية؛ بل هي المحرك للمرض، وقادرة على بدء أورام جديدة، والانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم، والبقاء على قيد الحياة رغم العلاج الكيميائي. لطالما اشتبه العلماء في أن طريقة سلوك هذه الخلايا مرتبطة بكيفية معالجة الورم للطاقة. وفي السنوات الأخيرة، برز تغير كيميائي محدد يُسمى "اللاكتلة" (lactylation) كلاعب رئيسي. تحدث هذه العملية عندما تقوم الخلايا بتكسير السكر للحصول على الوقود، مما ينتج عنه منتج ثانوي يسمى اللاكتات. وبدلاً من أن يكون مجرد فضلات، يمكن للاكتات أن يلتصق بالبروتينات داخل الخلية، ليعمل كمفتاح يشغل أو يطفئ جينات معينة. ويعتقد الباحثون الآن أن هذا المفتاح قد يساعد الخلايا الجذعية السرطانية على البقاء حية وخطيرة، لكن الآلية الدقيقة لذلك في سرطان الرئة ظلت غير واضحة.

وضع فريق من الباحثين في جامعة نينغشيا الطبية خريطة لهذا الارتباط. أرادوا معرفة أي جينات محددة في سرطان الغدة الرئوية يتم التحكم فيها بواسطة مفتاح "اللاكتلة" هذا، وما إذا كانت تلك الجينات قادرة على التنبؤ بمدى قدرة المريض على الصمود. وللقيام بذلك، لجأوا إلى مجموعة ضخمة من البيانات الجينية لآلاف المرضى. بدأوا بقياس "درجة الجذعية" لكل ورم، وهي درجة تشير إلى عدد الخلايا الجذعية السرطانية الموجودة. ووجدوا أن الأورم ذات درجات الجذعية الأعلى أدت عموماً إلى فترات بقاء أقصر للمرضى. ومن خلال البحث عن أنماط في البيانات الجينية، حددوا مجموعات من الجينات التي كانت نشطة عندما تكون "اللاكتلة" مرتفعة. ثم قاموا بتضييق هذه القائمة باستخدام خوارزميات حاسوبية متقدمة، وصولاً في النهاية إلى عزل مجموعة محددة من ستة جينات بدت الأكثر واعدة في التنبؤ بنتائج المرضى.

الجينات الستة التي حددوها هي KIF23، وTOP2A، وHSPD1، وDTYM K، وCAV3، وCYP27A1. بنى الباحثون نموذجاً يستخدم مستويات نشاط هذه الجينات الستة لتصنيف المرضى إلى مجموعتين: مجموعة عالية المخاطر ومجموعة منخفضة المخاطر. وكانت النتائج واضحة؛ فالمرضى في المجموعة عالية المخاطر، الذين أظهرت أورامهم نشاطاً عالياً لـ KIF23 وTOP2A وHSPD1 وDTYM K، كانت معدلات بقائهم على قيد الحياة أسوأ بكثير من مجموعة المخاطر المنخفضة. وعلى العكس من ذلك، أظهرت المجموعة منخفضة المخاطر نشاطاً أعلى لـ CAV3 وCYP27A1. عمل هذا التوقيع الجيني المكون من ستة جينات مثل "بارومتر بيولوجي"، حيث فصل بدقة بين المرضى الذين من المرجح أن يعيشوا لفترة أطول وأولئك الذين يواجهون مرضاً أكثر عدوانية. وقد صمد النموذج حتى عند اختباره مقابل مجموعة منفصلة من المرضى من قاعدة بيانات مختلفة، مما يشير إلى أنه أداة موثوقة وليس مجرد مصادفة ناتجة عن مجموعة بيانات محددة.

للتعمق أكثر، استكشف الفريق سبب أهمية هذه الجينات. وجدوا أن المجموعة عالية المخاطر مدفوعة بمسارات بيولوجية قوية تجبر الخلايا على الانقسام بسرعة، وتحديداً تلك التي يتحكم فيها منظمان رئيسيان يُعرفان بـ MYC وE2F. هذه المسارات تشبه محركاً عالقاً في ترس السرعة العالية، مما يدفع الورم للنمو والانتشار. كما بحثت الدراسة في دور الجهاز المناعي؛ وتبين أن الأورام عالية المخاطر غالباً ما تكون محاطة بعدد أقل من الخلايا المناعية التي يمكنها محاربة السرطان، مما يخلق بيئة هادئة حيث يمكن للورم أن ينمو دون رادع. وللتأكد من أن هذه النتائج حقيقية وليست مجرد أنماط رقمية، انتقل الباحثون إلى المختبر. فحصوا عينات أنسجة فعلية من ثلاثين مريضاً في مستشفىهم. وباستخدام تقنية صبغ تجعل البروتينات مرئية تحت المجهر، أكدوا أن البروتينات الناتجة عن KIF2K وTOP2A كانت موجودة بالفعل بكميات أكبر بكثير في الأنسجة السرطانية مقارنة بالأنسجة السليمة.

استخدم الباحثون أيضاً عمليات محاكاة حاسوبية لمعرفة ما إذا كان يمكن استهداف هذه الجينات بالأدوية. وجدوا أن الخلايا السرطانية تبدو معتمدة بشدة على KIF23 وTOP2A وHSPD1 للبقاء على قيد الحياة، مما يعني أن هذه الجينات ضرورية لحياة الورم. ثم اختبروا مدى ملاءمة جزيئات دوائية محتملة للارتباط بهذه البروتينات، بشكل يشبه ملاءمة المفتاح للقفل. أشارت عمليات المحاكاة إلى أن مركبات معينة يمكن أن ترتبط بقوة بهذه البروتينات، مما قد يؤدي إلى تعطيل وظيفتها. ورغم أن الدراسة لم تختبر هذه الأدوية في حيوانات أو بشر أحياء، إلا أن النماذج الحاسوبية قدمت تلميحاً قوياً بأن هذه الجينات المحددة هي نقاط ضعف يمكن للأدوية المستقبلية استهدافها.

لا يقدم هذا العمل علاجاً فورياً، ولكنه يوفر خريطة أوضح للتضاريس. فمن خلال ربط عملية كيميائية محددة بمجموعة من ستة جينات، منح الباحثون الأطباء طريقة جديدة لتقييم مستوى خطورة ورم سرطان الرئة. لقد أظهروا أن الطبيعة العدوانية للمرض ليست عشوائية، بل مدفوعة ببرنامج جيني يمكن التنبؤ به. وتشير الدراسة إلى أنه من خلال التركيز على هذه الجينات الستة، وخاصة تلك التي تدفع الانقسام الخلوي السريع، قد يتمكن العلماء من تطوير علاجات تستهدف تحديداً الخلايا الجذعية التي تبقي السرطان على قيد الحياة. وفي الوقت الحالي، تقف لوحة الجينات الستة كأداة تم التحقق من صحتها لفهم المخاطر، مما يوفر طريقة أكثر دقة لتوجيه قرارات العلاج واتجاهاً جديداً لتطوير علاجات يمكنها يوماً ما التفوق على أكثر خلايا السرطان صموداً.