Identification and experimental validation of lactylation driven prognostic genes in lung adenocarcinoma stemness

लंग एडेनोकार्सिनोमा (lung adenocarcinoma) फेफड़ों के कैंसर का सबसे सामान्य रूप है, एक ऐसी बीमारी जो अक्सर उपचार का विरोध करती है और सर्जरी के बाद भी वापस आ जाती है। इस जिद्दीपन का एक प्रमुख कारण ट्यूमर के भीतर कोशिकाओं का एक छोटा, लचीला समूह है जिसे कैंसर स्टेम सेल्स (cancer stem cells) के रूपas जाना जाता है। ये केवल साधारण कैंसर कोशिकाएं नहीं हैं; ये रोग के इंजन हैं, जो नए ट्यूमर शुरू करने, शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने और कीमोथेरेपी से बचने में सक्षम हैं। वैज्ञानिकों को लंबे समय से संदेह रहा है कि इन कोशिकाओं का व्यवहार इस बात से जुड़ा है कि ट्यूमर ऊर्जा को कैसे संसाधित करता है। हाल के वर्षों में, लैक्टिलेशन (lactylation) नामक एक विशिष्ट रासायनिक परिवर्तन एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में उभरा है। यह प्रक्रिया तब होती है जब कोशिकाएं ईंधन के लिए चीनी को तोड़ती हैं, जिससे लैक्टेट (lactate) नामक एक उपोत्पाद बनता है। कचरे के रूप में होने के बजाय, लैक्टेट कोशिका के भीतर प्रोटीन से जुड़ सकता है, जो एक स्विच की तरह कार्य करता है जो कुछ जीन को चालू या बंद कर देता है। शोधकर्ताओं का अब मानना है कि यह स्विच कैंसर स्टेम सेल्स को जीवित रहने और खतरनाक बने रहने में मदद कर रहा होगा, लेकिन फेफड़ों के कैंसर में सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं था।

निंग्ज़िया मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस संबंध का मानचित्र बनाने का लक्ष्य रखा। वे यह पता लगाना चाहते थे कि लंग एडेनोकार्सिनोमा में कौन से विशिष्ट जीन इस लैक्टिलेशन स्विच द्वारा नियंत्रित होते हैं और क्या वे जीन किसी रोगी के भविष्य का अनुमान लगा सकते हैं। इसके लिए, उन्होंने हजारों रोगियों के विशाल जेनेटिक डेटा का उपयोग किया। उन्होंने प्रत्येक ट्यूमर की "स्टेमनेस" (stemness) को मापकर शुरुआत की—एक स्कोर जो यह दर्शाता है कि कितने कैंसर स्टेम सेल्स मौजूद हैं। उन्होंने पाया कि उच्च स्टेमनेस स्कोर वाले ट्यूमर आमतौर पर रोगियों के कम जीवनकाल का कारण बनते हैं। जेनेटिक डेटा में पैटर्न की तलाश करते हुए, उन्होंने उन समूहों की पहचान की जो लैक्टिलेशन अधिक होने पर सक्रिय थे। फिर उन्होंने उन्नत कंप्यूटर एल्गोरिदम का उपयोग करके इस सूची को छोटा किया, और अंततः छह जीनों के एक विशिष्ट सेट को अलग किया जो रोगी के परिणामों की भविष्यवाणी करने में सबसे अधिक आशाजनक लग रहे थे।

उन्होंने जिन छह जीनों की पहचान की है वे हैं KIF23, TOP2A, HSPD1, DTYMK, CAV3, और CYP27A1। शोधकर्ताओं ने एक मॉडल बनाया जो इन छह जीनों के गतिविधि स्तरों का उपयोग करके रोगियों को दो समूहों में वर्गीकृत करता है: उच्च-जोखिम (high-risk) और निम्न-जोखिम (low-risk)। परिणाम स्पष्ट थे। उच्च-जोखिम वाले समूह के रोगी, जिनके ट्यूमर में KIF23, TOP2A, HSPD1 और DTYMK की उच्च गतिविधि थी, निम्न-जोखिम वाले समूह की तुलना में काफी खराब उत्तरजीविता दर (survival rates) रखते थे। इसके विपरीत, निम्न-जोखिम वाले समूह में CAV3 और CYP227A1 की उच्च गतिविधि देखी गई। यह छह-जीन सिग्नेचर एक जैविक बैरोमीटर की तरह कार्य करता था, जिसने उन रोगियों को सटीक रूप से अलग किया जो लंबे समय तक जीवित रहने की संभावना रखते थे और उन लोगों को जो अधिक आक्रामक बीमारी का सामना कर रहे थे। यह मॉडल तब भी कायम रहा जब इसका परीक्षण एक अलग डेटाबेस से प्राप्त रोगियों के एक अलग समूह के विरुद्ध किया गया, जो यह सुझाव देता है कि यह एक विश्वसनीय उपकरण है न कि किसी विशिष्ट डेटासेट का संयोग।

गहराई से जांच करते हुए, टीम ने खोजा कि ये जीन क्यों महत्वपूर्ण हैं। उन्होंने पाया कि उच्च-जोखिम वाला समूह शक्तिशाली जैविक मार्गों द्वारा संचालित होता है जो कोशिकाओं को तेजी से विभाजित होने के लिए मजबूर करते हैं, विशेष रूप से वे जो दो मास्टर रेगुलेटर्स द्वारा नियंत्रित होते हैं जिन्हें MYC और E2F के रूप में जाना जाता है। ये मार्ग एक ऐसे इंजन की तरह हैं जो हाई गियर में फंस गया हो, जो ट्यूमर को बढ़ने और फैलने के लिए धकेलता है। अध्ययन ने प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) की भूमिका को भी देखा। यह सामने आया कि उच्च-जोखिम वाले ट्यूमर अक्सर उन प्रतिरक्षा कोशिकाओं की कमी से घिरे होते थे जो कैंसर से लड़ सकती हैं, जिससे एक शांत वातावरण बन जाता था जहाँ ट्यूमर बिना किसी रोक-टोक के बढ़ सके। यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष वास्तविक हैं और केवल डिजिटल पैटर्न नहीं हैं, शोधकर्ता प्रयोगशाला में गए। उन्होंने अपने अस्पताल के तीस रोगियों के वास्तविक ऊतक नमूनों (tissue samples) की जांच की। माइक्रोस्कोप के नीचे प्रोटीन को दृश्यमान बनाने वाली एक स्टेनिंग तकनीक का उपयोग करके, उन्होंने पुष्टि की कि KIF23 और TOP2A द्वारा उत्पादित प्रोटीन वास्तव में स्वस्थ ऊतक की तुलना में कैंसरयुक्त ऊतक में बहुत अधिक मात्रा में मौजूद थे।

शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन का भी उपयोग किया यह देखने के लिए कि क्या इन जीनों को दवाओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है। उन्होंने पाया कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए KIF23, TOP2A और HSPD1 पर बहुत अधिक निर्भर करती हैं, जिसका अर्थ है कि ये जीन ट्यूमर के जीवन के लिए आवश्यक हैं। इसके बाद उन्होंने परीक्षण किया कि संभावित दवा अणु इन प्रोटीनों पर कितनी अच्छी तरह फिट हो सकते हैं, ठीक वैसे ही जैसे एक चाबी ताले में फिट होती है। सिमुलेशन ने सुझाव दिया कि कुछ यौगिक इन प्रोटीनों से मजबूती से जुड़ सकते हैं, जिससे संभावित रूप से उनके कार्य को रोका जा सकता है। हालांकि इस अध्ययन में जीवित जानवरों या मनुष्यों में इन दवाओं का परीक्षण नहीं किया गया, लेकिन कंप्यूटर मॉडल ने एक मजबूत संकेत दिया कि ये विशिष्ट जीन कमजोर बिंदु हैं जिन्हें भविष्य की दवाएं लक्षित कर सकती हैं।

यह कार्य तत्काल उपचार प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह परिदृश्य का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। एक विशिष्ट रासायनिक प्रक्रिया को छह जीनों के एक सेट से जोड़कर, शोधकर्ताओं ने डॉक्टरों को लंग एडेनोकार्सोमा ट्यूमर के खतरे के स्तर का आकलन करने का एक नया तरीका दिया है। उन्होंने दिखाया है कि बीमारी की आक्रामक प्रकृति यादृच्छिक नहीं है बल्कि एक अनुमानित जेनेटिक प्रोग्राम द्वारा संचालित है। अध्ययन बताता है कि इन छह जीनों पर ध्यान केंद्रित करके, विशेष रूप से उन पर जो तीव्र कोशिका विभाजन को संचालित करते हैं, वैज्ञानिक विशेष रूप से उन स्टेम सेल्स को लक्षित करने वाली उपचार विधियां विकसित कर सकते हैं जो कैंसर को जीवित रखती हैं। फिलहाल, यह छह-जीन पैनल जोखिम को समझने के लिए एक प्रमाणित उपकरण के रूप में खड़ा है, जो उपचार के निर्णयों को निर्देशित करने के लिए एक अधिक सटीक तरीका और उन उपचारों को विकसित करने की दिशा प्रदान करता है जो एक दिन कैंसर की सबसे लचीली कोशिकाओं को मात दे सकें।