Identification and experimental validation of lactylation driven prognostic genes in lung adenocarcinoma stemness

Adenocarcinoom van de longen is de meest voorkomende vorm van longkanker, een ziekte die vaak resistent is tegen behandeling en terugkeert zelfs na chirurgie. Een belangrijke reden voor deze hardnekkigheid ligt in een kleine, veerkrachtige groep cellen binnen de tumor die bekend staat als kankerstamcellen. Dit zijn niet zomaar gewone kankercellen; zij zijn de motor van de ziekte, in staat om nieuwe tumoren te starten, uit te zaaien naar andere delen van het lichaam en te overleven tijdens chemotherapie. Wetenschappers vermoeden al lang dat de manier waarop deze cellen zich gedragen, verbonden is met hoe de tumor energie verwerkt. In de afgelopen jaren is een specifieke chemische verandering genaamd lactylering opgekomen als een belangrijke speler. Dit proces vindt plaats wanneer cellen suiker afbreken voor brandstof, waarbij een bijproduct genaamd lactaat wordt gecreëerd. In plaats van alleen maar afval te zijn, kan lactaat zich hechten aan eiwitten binnen de cel, waarbij het fungeert als een schakelaar die bepaalde genen aan- of uitzet. Onderzoekers geloven nu dat deze schakelaar de kankerstamcellen kan helpen om in leven te blijven en gevaarlijk te blijven, maar het exacte mechanisme in longkanker bleef tot nu toe onduidelijk.

Een team onderzoekers van de Ningxia Medical University zette zich schare om deze verbinding in kaart te brengen. Ze wilden ontdekken welke specifieke genen in adenocarcinoom van de longen worden aangestuurd door deze lactyleringschakelaar en of die genen konden voorspellen hoe het met een patiënt zou gaan. Om dit te doen, maakten ze gebruik van een enorme collectie genetische data van duizenden patiënten. Ze begonnen met het meten van de "stamheid" (stemness) van elke tumor—een score die aangeeft hoeveel kankerstamcellen aanwezig zijn. Ze ontdekten dat tumoren met hogere stamheidsscores over het algemeen leidden tot kortere overlevingstijden voor patiënten. Door te zoeken naar patronen in de genetische data, identificeerden ze groepen genen die actief waren wanneer de lactylering hoog was. Vervolgens verkleinden ze deze lijst met behulp van geavanceerde computeralgoritmen, waarbij ze uiteindelijk een specifieke set van zes genen isoleerden die de meeste belofte leken te houden voor het voorspellen van de resultaten bij patiënten.

De zes genen die zij identificeerden zijn KIF23, TOP2A, HSPD1, DTYMK, CAV3 en CYP27A1. De onderzoekers bouwden een model dat de activiteitsniveaus van deze zes genen gebruikt om patiënten in twee groepen te sorteren: hoog risico en laag risico. De resultaten waren duidelijk. Patiënten in de groep met een hoog risico, wier tumoren een hoge activiteit vertoonden van KIF23, TOP2A, HSPD1 en DTYMK, hadden significant slechtere overlevingspercentages dan de groep met een laag risico. Daarentegen vertoonde de groep met een laag risico een hogere activiteit van CAV3 en CYP27A1. Deze zes-genen-handtekening fungeerde als een biologische barometer, die patiënten die waarschijnlijk langer zouden overleven accuraat scheidde van degenen die te maken kregen met een agressievere ziekte. Het model hield stand, zelfs toen het werd getest tegen een aparte groep patiënten uit een andere database, wat suggereert dat het een betrouwbaar instrument is en geen toevalstreffer van één specifieke dataset.

Door dieper te graven, onderzochten het team waarom deze genen ertoe doen. Ze ontdekten dat de groep met een hoog risico werd gedreven door krachtige biologische paden die cellen dwingen om snel te delen, specif kind die worden gecontroleerd door twee meesterregulatoren bekend als MYC en E2F. Deze paden zijn als een motor die vastzit in een hoge versnelling, waardoor de tumor groeit en zich verspreidt. De studie keek ook naar de rol van het immuunsysteem. Het bleek dat tumoren met een hoog risico vaak omringd waren door minder immuuncellen die de kanker konden bestrijden, wat een stille omgeving creëerde waarin de tumor ongehinderd kon groeien. Om er zeker van te zijn dat deze bevindingen echt waren en niet slechts digitale patronen, gingen de onderzoekers het laboratorium in. Ze onderzochten werkelijke weefselmonsters van dertig patiënten in hun ziekenhuis. Met behulp van een kleuringstechniek die eiwitten zichtbaar maakt onder een microscoop, bevestigden ze dat de eiwitten geproduceerd door KIF23 en TOP2A inderdaad in veel grotere hoeveelheden aanwezig waren in het kankercelweefsel dan in gezond weefsel.

De onderzoekers gebruikten ook computersimulaties om te zien of deze genen door medicijnen kunnen worden aangepakt. Ze vonden dat de kankercellen sterk leken te vertrouwen op KIF23, TOP2A en HSPD1 om te overleven, wat betekent dat deze genen essentieel zijn voor het voortbestaan van de tumor. Ze testten vervolgens hoe goed potentiële medicijnmoleculen op deze eiwitten zouden passen, vergelijkbaar met een sleutel die in een slot past. De simulaties suggereerden dat bepaalde verbindingen stevig aan deze eiwitten zouden kunnen binden, wat potentieel hun functie blokkeert. Hoewel de studie deze medicijnen niet heeft getest in levende dieren of mensen, boden de computermodellen een sterk vermoeden dat deze specifieken genen kwetsbare punten zijn die toekomstige medicijnen zouden kunnen aanpakken.

Dit werk biedt geen onmiddellijk geneesmiddel, maar het biedt een duidelijkere kaart van het terrein. Door een specifiek chemisch proces te koppelen aan een set van zes genen, hebben de onderzoekers artsen een nieuwe manier gegeven om het gevaarsniveau van een longtumor in te schatten. Ze hebben aangetoond dat het agressieve karakter van de ziekte niet willekeurig is, maar wordt gedreven door een voorspelbaar genetisch programma. De studie suggereert dat door zich te concentreren op deze zes genen, met name de genen die snelle celdeling aansturen, wetenschappers specifiek behandelingen kunnen ontwikkelen die gericht zijn op de kankerstamcellen die de kanker in leven houden. Voor nu staat het zes-genen-panel als een gevalideerd instrument voor het begrijpen van risico's, wat een preciezere manier biedt om behandelbeslissingen te sturen en een nieuwe richting geeft voor de ontwikkeling van therapieën die de meest veerkrachtige cellen van de kanker ooit zouden kunnen slim af te zijn.