Ki-67 labeling index and HIF-1α expression delineate prognostic heterogeneity within FNCLCC grade 2 soft-tissue sarcoma: a multicenter cohort study

تُعد ساركوما الأنسجة الرخوة أنواعاً نادرة من السرطانات التي تبدأ في العضلات، أو الدهون، أو الأعصاب، أو غيرها من الأنسجة الضامة في الجسم. وبينما استخدم الأطباء لفترة طويلة نظاماً معيارياً لتصنيف هذه الأورام بناءً على مظهرها تحت المجهر، إلا أن هذا النظام يعاني من نقطة عمياء؛ فهو يجمع مجموعة متنوعة من الأورام تحت فئة واحدة تسمى "الدرجة الثانية". هذه الفئة المتوسطة هي مزيج مختلط، فهي تحتوي على أورام تتصرف بهدوء نسبي، وأخرى عدوانية بشكل خطير، ومع ذلك تحصل جميعها على نفس التسمية. وهذا النقص في التمييز يجعل من الصعب على الأطباء التنبؤ بدقة بكيفية مسار حالة مريض معين أو اتخاذ القرار بشأن أفضل مسار للعلاج. ولحل هذه المشكلة، بدأ الباحثون في البحث عن أدلة بيولوجية مخبأة داخل خلايا الورم نفسها. أحد هذين الدليلين هو مقياس لسرعة انقسام الخلايا، والآخر هو إشارة تظهر كيفية بقاء الورم على قيد الحياة في البيئات منخفضة الأكسجين. ومن خلال الجمع بين هاتين الإشارتين، يأمل العلماء في فصل الأورام الهادئة عن الأورام الخطيرة ضمن تلك المجموعة المتوسطة المربكة.

قام فريق من الباحثين من خمسة مراكز طبية عبر الصين باختبار هذه الفكرة باستخدام مجموعة كبيرة من المرضى. فقد جمعوا بيانات من 320 شخصاً بالغاً خضعوا لجراحة لإزالة الساركوما الأولية للأنسجة الرخوة بين عامي 2014 و2020. وقسم الفريق هؤلاء المرضى إلى مجموعتين: مجموعة أكبر لمساعدتهم في تطوير طريقتهم، ومجموعة أصغر مستقلة لاختبار مدى نجاح الطريقة على أشخاص جدد. ركز الباحثون تحديداً على المرضى الذين صُنفت أورامهم على أنها من الدرجة الثانية وفقاً للنظام المعياري. ولكل ورم في هذه المجموعة، أجروا تحليلاً مفصلاً لبروتينين محددين. البروتين الأول، المعروف باسم Ki-67، يعمل كعداد لانقسام الخلايا؛ حيث يعني وجود عدد كبير من هذه البروتينات أن خلايا الورم تتضاعف بسرعة. أما البروتين الثاني، المسمى HIF-1α، فهو علامة على نقص الأكسجين (hypoxia). فغالباً ما تنمو الأورام بسرعة كبيرة لدرجة أنها تتجاوز إمدادات الدم الخاصة بها، مما يجبرها على التكيف مع نقص الأكسجين. ويساعد هذا البروتين الورم على البقاء على قيد الحياة وسط هذا الإجهاد.

استخدم الباحثون نظاماً حاسوبياً متطوراً لعد هذه البروتينات بدقة عالية. وقد نظروا في آلاف الخلايا في كل عينة ورم لحساب النسبة المئوية الدقيقة للخلايا التي تظهر مستويات عالية من هذه العلامات. وبناءً على هذه الأعداد، قاموا بتصنيف أورام الدرجة الثانية إلى ثلاث فئات جديدة. الفئة الأولى، وهي مجموعة "المنخفض المزدوج"، كانت تضم أوراماً ذات مستويات منخفضة من كل من انقسام الخلايا وإشارات الإجهاد الناجم عن نقص الأكسجين. والمجموعة الثانية، وهي مجموعة "المرتفع الفردي"، كانت تضم أوراماً مرتفعة في أحد العلامتين فقط. أما المجموعة الثالثة، وهي مجموعة "المرتفع المزدوج"، فكانت تضم أوراماً مرتفعة في كلتا العلامتين. ثم تتبع الباحثون المرضى لعدة سنوات لمعرفة من نجا ومن لم ينجُ، وقارنوا النتائج بين هذه المجموعات الثلاث وبعضها البعض، وضد أورام الدرجة الثالثة المعروفة بأنها الأكثر خطورة.

كشفت النتائج عن نمط واضح ومذهل. فقد حقق المرضى في مجموعة "المنخفض المزدوج" أفضل النتائج، بمعدلات بقاء مماثلة لأولئك المصابين بالأورام الأقل عدوانية. ومع ذلك، واجه المرضى في مجموعة "المرتفع المزدوج" واقعاً مختلفاً تماماً؛ إذ كانت معدلات بقائهم أقل بكثير، لتصل إلى مستويات قريبة من مستويات الدرجة الثالثة الأكثر خطورة. وفي مجموعة المرضى الأولية، كان المرضى المصابون بأورام "المرتفع المزدوج" أكثر عرضة للوفاة بسبب المرض مقارنة بأولئك المصابين بأورام "المنخفض المزدوج". وعندما اختبر الباحثون هذا التصنيف نفسه على مجموعة المرضى الثانية المستقلة، ظل النمط ثابتاً؛ حيث أظهرت مجموعة "المرتفع المزدوج" مرة أخرى معدلات بقاء أسوأ بكثير من مجموعة "المنخفض المزدوج"، مما أكد أن هذه البصمة البيولوجية هي مؤشر موثوق للخطر.

كما بحثت الدراسة أيضاً في المجموعة المتوسطة، وهي أورام "المرتفع الفردي". ففي مجموعة المرضى الأولى، بدت هذه الأورام أكثر خطورة من أورام "المنخفض المزدوج". ومع ذلك، عند اختبارها في المجموعة الثانية، لم يكن هذا الفرق واضحاً من الناحية الإحصائية. وهذا يشير إلى أنه بينما قد يكون وجود علامة واحدة مرتفعة بمثابة إشارة تحذير، فإن الجمع بين كلتا العلامتين المرتفعتين هو ما يحدد حقاً المجموعة الأكثر عدوانية من أورام الدرجة الثانية. ووجد الباحثون أن أورام "المرتفع المزدوج" تحتل موقع خطر قريباً من الدرجة الثالثة، رغم أنها لا تزال تبدو كالدرجة الثانية تحت المجهر. ومع ذلك، كانت التقديرات الإحصائية غير دقيقة، ولم تثبت الدراسة أن الخطر مكافئ حقاً للدرجة الثالثة. تشير هذه النتيجة إلى أن نظام التصنيف المعياري يغفل طبقة حيوية من المعلومات يمكن الكشف عنها من خلال النظر في هاتين الإشارتين البيولوجيتين المحددتين.

وعلى الرغم من هذه النتائج القوية، فقد كان الباحثون حذرين من اعتبار النظام مثالياً. فبينما ساعد التصنيف الجديد الأطباء على ترتيب المرضى حسب الخطورة بدقة أكبر، إلا أنه لم يحسن بشكل كبير القدرة على التنبؤ بعدد السنوات الدقيقة التي سيعيشها المريض أو حساب الاحتمالية الدقيقة للبقاء على قيد الحياة لكل فرد. أظهرت الدراسة أن إضافة هذه العلامات البيولوجية حسنت الصورة العامة، لكنها لم تحل محل الحاجة إلى نظام التصنيف الحالي. كما تظل فئة "المرتفع الفردي"، على وجه الخصوص، غير مؤكدة وتتطلب مزيداً من الدراسة لفهم ما إذا كانت تمثل نوعاً واحداً من الأورام الخطيرة أم نوعين مختلفين يبدوان متشابهين بالصدفة.

في نهاية المطاف، يقدم هذا العمل طريقة منقحة للنظر في ساركوما الأنسجة الرخوة. فهو يؤكد أنه ضمن الفئة الواسعة لأورام الدرجة الثانية، توجد مجموعة فرعية متميزة تتصرف بشراسة أكثر عدوانية من السرطانات الأخرى. ومن خلال تحديد أورام "المرتفع المزدوج" عبر الجمع بين الانقسام الخلوي السريع والتكيف مع إجهاد نقص الأكسجين، قد يتمكن الأطباء في النهاية من تقديم علاجات أكثر تخصيصاً للمرضى الذين هم في أمس الحاجة إليها. لا تغير هذه الدراسة القواعد الحالية لتصنيف الأورام، لكنها توفر عدسة جديدة قوية للنظر إليها، مما يشير إلى أن مستقبل رعاية مرضى السرطان قد يكمن في الجمع بين ما يراه المجهر وما تكشفه البيولوجيا.